203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 203 085 B 18 'H-NMR (300 MHz, dí-DMSO, ppm, D20-val történt kirázás után): 8 = 1,20 (t, J = 6,1 Hz, 3H; CH3); 1,55 (m, 4H, -CHj-CHj-); 230 (t, J = 7Hz, 2H,-CHj-COOEt); 235 (t, J = 6Hz, 2H, Ph-CHj); 2,90 (q, J = 6Hz, 2H, -CHj-); 3,05 (t, J = 9Hz, 2H, Ph-CHj); 4,05 (q, J = 63 Hz, 2H, -CH^); 7,15 és 7,17 (2d, J = 8Hz, AA’BB’-rendszer 4H, p-fenilén); Az etilészterré való alakításhoz 2,7 g (10,5 mmól) kapott vegyületet feloldunk 100 ml etanolban és körülbelül 2 óra hosszat HCl-gázt vezetünk keresztül az oldaton. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot jéghideg, hígított NaOH-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist még egyszer mossuk vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2,4 g szabad bázist kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés 92%. A bázis nem stabilis és gyorsan fel kell dolgozni. ÍR (cm1): Vjc . o = 1730 (s); V-fc* = 2840-3000 (s); V*-h = 3350 (m). d) 5-{4-[2-l4-ldór-benzol-S2ulfonamidol-ettl]-fenil}-pentánsav 6,0 g (21 mmól) fenti amino-pentánsav és 53 g (523 mmól) trietil-amin 100 ml mettlén-kloriddal készített szuszpenziójához 0 'C-on adagonként hozzáadunk 4,4 g (21 mmól) 4-klór-benzol-szulfonsavkloridot és az egészet még egy-egy óráig keverjük 0 ”C-on és szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 normál HCl-oldattal kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 9,8 g észtert kapunk gyengén sárga színű olaj alakjában. Az észtert 30 ml 2 normál NaOH-oldattal 30 ml metanolban 50 ‘C-on melegítjük és ezt követően tömény HCl-oldattal megsavanyítjuk és így szabad savvá alakítjuk. Hy módon 7,4 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 118-120‘C. Kitermelés 85%. 10. példa 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid 2.07 g (5 mmól), 10 e) példa szerint kapott malonsav 100 ml abszolút THF-fel készített oldatához hozzáadunk 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, az elegyet 10 percig keverjük és utána hozzáadunk 0,51 g (5 mmól) 5-amino-lH-tetrazol-hidrátoL Ezt követően az elegyet 3 óra hosszat 50 *C-on keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 10 mmól nátrium-karbonátot adunk 2 normál Na2C03 oldat formájában. Az elegyet 10 percig keverjük, utána a diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot leszívatással elkülönítjük, szárítjuk és 95 százalékos etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 1,89 g, 87%. Op.: 184-186 ‘C. A vegyületet a következő eljárásmód szerint is előállíthatjuk: 2.07 g (5 mmól), 10 e) példa szerint kapott malonsav 200 ml DMSO-val készített és 45 ‘C-ra melegített oldatához hozzáadunk 0,81 g (5 mmól) karbonil-biszimidazolt, az elegyet 10 percig keverjük, majd beviszünk 0,70 g (5 mmól) 4-niüXMenolt és 0,425 g (5 mmól) vízmentes 5-amino-lH-tetrazolL Az elegyet két óra hosszat 80 ‘C-on tartjuk, utána lehűtjük 2 normál HC1- oldatba bekeverjük, a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük, szárítjuk és 95 százalékos etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,55 g terméket kapunk. Op.-186-187 *C. Kitermelés 71%. Akiindulási vegyületként alkalmazott {3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil] -fenoxi} -malonsavat a következő módon állítjuk elő: a) 3-/2-Ibenzil-aminol-etil]-fenol 17,6 g (79,6 mmól) 3-/2-amino-etil/-fenol-tetrahidrx> piran-2-il-éterből, 150 ml etanolból és 8,9 g (83,5 mmól) benzaldehidből álló elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez erőteljes keverés közben 0 ‘C-on hozzáadunk 33 g (92 mmól) NaBH* vegyületet és az egészet egy óra hosszat keverjük 0 *C- on, majd további egy óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel és vízzel elegyítjük. Ezután az elegyet éterrel kirázzuk, az éteres fázist elkülönítjük, Na2S04 felett szárítjuk és cseppenként hozzáadunk tömény HjSO^-et. A kivált szulfátot feloldjuk vízben, kevés 2 normál HCl-oldatot adunk hozzá és 10 percig vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, utána nátrium-karbonátot adunk hozzá és így a bázist felszabadítjuk. A bázist éterrel extraháljuk, az átérés oldatot Na2S04 felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 15,0 g terméket kapunk 83%-os kitermeléssel. Op.: 86-88 ‘C. ‘H-NMR (300 MHz, c^-DMSO, ppm): 8 = 2,62-2,75 (m, 4H, -CH^Hz-). b) [3-l2-benzilamino-etill-fenoxi]-malonsav 8,0 g (353 mmól) 3-/2-benzilamino-etil/-fenol 100 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 35,2 mmól nátrium-meülátot metanolos oldat formájában és utána 6,8 g (353 mmól) klór-malonsav-dietilésztert Az elegyet 4 óra hosszat keverjük és utána bepároljuk. A maradékhoz 50 ml étert adunk, majd 1 normál NaOH-oldattal elegyítjük és alaposan kirázzuk. Az éterfázist elkülönítjük, Na2S04 felett szárítjuk és tömény HjSO^et adunk hozzá cseppenként és így a szulfátot kicsapjuk. Ezt a szulfátot leszívatással elkülönítjük és éterrel mossuk. A kapott termék nagyon higroszkópos, kissé ragadós anyag. Kitermelés 11,7 g, 74%. ‘H-NMR (300 MHz, d*-DMSO, ppm): 8 = 2,90-2,98 és I 3,11-3,22 (2 m, 2H, -CH*-); 5,62 (s, 1H, -OC//). I c) [3-l2-ami)io-ctül-fenoxi]-malonsav-dietilészter-szulfáu A b) pont szerint előállított vegyületet hidrogénezzük etanolban 60 *C-on és légköri nyomáson 10 százalékos szénre felvitt palládium jelenlétében a szükséges mennyiségű H2-felvétel eléréséig. Ezután a katalizátort leszívatással eltávolítjuk és a folyékony fázist bepároljuk. Ily módon mennyiségi kitermeléssel kapjuk a szulfátot színtelen olaj alakjában. 'H-NMR (300 MHz, do-DMSO, ppm): 8 = 2,91 (t, J = 7Hz, 2H, -CHj-); 3,11 (t, J = 7Hz, 2H, -CHj-); I 5,54 (s, 1H, -OC//); I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
