203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 203 085 B 14 -fenil}-vajsavból és 4,11 g (40 mmól) 5-amino-l,2,3,4- -tetrazolból 2,20 g cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen kristályok alakjában. Op.: 241-242 'C. Kitermelés 26%. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: ÍT)4-oxo-4-{4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil}-vqjsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid Kitermelés 75%, színtelen kristályos anyag, Op.: 238-239 'C (DMF/H20); IQ) 4-oxo-4-{4-[2-l4-bróm-benzol-szulfonamidol-etil]■fenil}-vqjsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid Kitermelés 67%, színtelen kristályos anyag, Op.: 239-239,5 'C (DMF/H20); IV) 4-oxo-4-{4-[2-l4-ciano-benzol-szulfonamido/-enl]•fenil}-vqjsav-N-HH-tetrazol-5-ill-amid Kitermelés 59%, színtelen kristályos anyag, Op.: 238-239 'C (DMF/H20); V) 4-oxo-4-{4-[2-/p-tolil-szulfonamido/-etil]-fenil}-vajsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid Kitennelés 63%, színtelen kristályos anyag, Op.: 222-223 ‘C (metanol). A 4-oxo-4-{4-[2-/4-R-benzol-szulfonamido/-etil]- - fenil)-vajsav kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) N-acetü-fenetilamin 376 ml (3,0 mól) fenetilamin 1,5 lit» toluollal készített oldatához hozzácsepegtetünk 350 ml (3,14 mól) ecetsavanhidridet 50 perc alatt. Eközben a hőmérséklet 68 'C-ra emelkedik. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána a toluolt nagyvákuumban lepároljuk és a maradékot 1,5 Hgmm-nél desztilláljuk. Kitermelés 475 g, 97%. Fp.: 162-166‘C/U Hgmm. Op.: 50-52'C. b) 4-oxo-4-{4-[2-IN-acetil-aminol-etil]-fenil}-vajsavmetilészter 110,97 g (0,68 mól) N-acetil-fenetilamin és 93 ml borostyánkősav-metilészter-klorid (0,75 mól) 1200 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatához adagonként 0 'C-on hozzáadunk 272,7 g (2,04 mól) AlG3-t. Az elegyet még egy óra hosszat keverjük 0 ‘C-on és utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten melegítjük. Ezt követően az elegyet HCl/jeges víz-elegybe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, MgSO* felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot forró éterrel keverjük, utána leszívatjuk és kevés hideg éterrel utánamossuk. Kitermelés 154 g, 82%, színtelen kristályos anyag. Op.: 119,5 'C. c) 4-oxo-4-[4-l2-amino-etill -fenil]-vajsav 130 g (0,47 mól), b) pont szerint előállított vegyületet 1200 ml 6 normál HCl-oldathan 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, utána 0 'C-ra lehűtjük és a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük. Kitermelés 103,1 g, 99,6%, színtelen kristályos anyag. Op.: 234-235 'C (etanol). d) 4-oxo-4-{4-[2-/4-R-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil}-vajsav 8,85 g (40 mmól), c) pont szerint előállított vegyülethez 220 ml 2 normál NaOH-oldatban hozzáadunk 40 mmól 4-R-benzol-szulfonsav-kloridot 30 perc leforgása alatt és az elegy pH-ját 10,5-re állítjuk be 5 normál NaOH-oldat hozzácsepegtetésével. A hozzáadás befejezése után az elegyet 70-80 'C-on keverjük még egy óra hosszat, utána lehűtjük és éterrel kirázzuk. A vizes fázis pH-ját 4-5 értékre állítjuk be és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist MgSO* felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig éterből átkristályosítjuk. 1) R = H: kitermelés 9,9 g (69%), színtelen kristályok, Op.: 156-158 'C; 2) R = Cl: kitermelés 11,1 g (70%), színtelen kristályok, Op.: 151-151,5 'C; 3) R = Br: kitermelés 10,3 g (59%), színtelen kristályok, Op.: 150-152 'C; 4) R = CN: kitennelés 10,73 g (69%), színtelen kristályok, Op.: 148-150 'C; Ap-ciano-benzol-szulfonsavkloridota J. pharm. Soc. Japan 69,417 (1949); C.A. 1950,1924, irodalmi helyen leírtak alapján kaptuk. 5) R = CH3: kitermelés 11,6 g (77%), gyengén sárga kristályok, Op.: 133-135 'C. 7. példa 4- hidroxi-4-{4-[2-l4-klór-benzol-szulfonamLdol-etil]-fenil}-vajsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid 3,7 g (80 mmól), 6 II) példa szerinti ketovegyület 80 ml 0,6 százalékos nátrium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziójához 0 ‘C-on hozzácsepegtetjük 0,30 g NaBH« vegyület 3,2 ml 0,2 normál nátrium-hidroxid-oldattal (80 mmól) készített oldatát 15 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána 2 óra hosszat 60 'C-on, majd lehűtjük és éterrel hígítjuk. A vizes fázist 5 normál HCl-oldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot DMF/H20-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 194,5-195,5 'C. Kitermelés 75%. S. példa 5- {4-[2-l4-klór-benzol-szidfonatnidol-enl]-fenil-metil}-IH-tetrazol 4,62 g (13,8 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szuIfonamido/-etil]-fenil-acetonitril, 2,94 g (21,3 mmól) trietil-ammónium-klorid és 2,77 g (42,6 mmól) nátrium-azid 150 ml 1-metil-pirrolidonnal készített elegyét 6 óra hosszat melegítjük 150 'C-on. Az 1-metil-pirrolidont ezt követően nagyvákuumban 80-90 'C-on ledesztilláljuk, a maradékot hígított nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és etil-acetáttal háromszor kirázzuk. A vizes fázist megsavanyítjuk HG-oldattal és ugyancsak háromszor extraháljuk etil-acetáttal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és aktív szénnel való kezelés után szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük NaHC03-oldatban, etil-acetáttal kirázzuk és megsavanyítjuk, amelynek során a termék kikristályosodik. Ily módon 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályrác alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
