203085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamid-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 203 085 B 12 pegtetünk 16,8 g (0,21 mól) 125 ml tömény kénsavban oldott ammónium-nitrátot 90 perc leforgása alatt. Az elegyet további egy óra elteltével 1,5 liter jégre öntjük és tömény ammónium-hidroxid-oldattal a pH-t 9-re állítjuk be. A vizes fázist többszik kirázzuk éterrel, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot desztilláljuk. Dy módon 14,5 g színtelen olajat kapunk, amely 115 *Cy0,01 torr-on forr. Kitermelés 44%. 'H-NMR (60 MHz, CDC13, ppm): 6 = 2,99 (q, 2H, J = 2,0 Hz, -CHr-); 3,05 (t, 2H, J = 2,0 Hz, -CH*-). b) 4-[2 -14 -klór-beniol-szidfonamidol-etilJnitro-benzol 14,1 g (85 mmól) fenti módon előállított p-nitro-fenetil-amint és 34 ml (340 mmól) trietil-amint feloldunk 170 ml metilén-kloridban és az oldathoz hozzácsepegtetjük 0-5 ‘C-on egy óra alatt 17,9 g (85 mmól) p-klór-benzol-szulfonsav-klorid 170 ml metilén-kloriddal készített oldatát Az elegyet további egy (ka hosszat keverjük 0 ‘C-on és a hőmérsékletet 0 'C-on tartjuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, 2 normál sósavoldatot adunk hozzá és metilén-kloríddal kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kovagélen 1,5:1,0:0,006 arányú ligroin(etil-acetát)jégecet-eleggyel, mint futtató szerrel kromatografáljuk. Ily módon 10,2 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Kitermelés 35%. ‘H-NMR (60 MHz, D«-DMSO, ppm): 6 = 2,7-3,1 (m, 5H, -CHr-.^NH); 735 és 8,10 (AB-rendszer 2d, J = 93 Hz, 4H); 735 és 7,75 (AB-rendszer, 2d, J = 10 Hz, 4H); c) 4-[2-l4-klór-bcnzol-szulfonamidol-ctil]-anilin 10,0 g (29 mmól), b) pont szerint előállított terméket 600 ml jégecetben oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1,5 g palládium/szén katalizátort (10%) és az elegyet légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük és háromszor kirázzuk 2 normál sósavoldattal. Az egyesített vizes fázisokat 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szövés fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben melegítjük és a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük. Dy módon 5,20 g aminovegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 137-140 *C. Kitermelés 58%. d) 4-[2-l4-klór-benzol-szulfonamidol-etil]-N-ciano-anilin 1,71 g (16 mmól) brómcián és 4,90 g (16 mmól) fenti módon előállított 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etUj-anilin 500 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 32 ml (32 mmól) 1 normál nátrium-etilát-oldatot és az elegyet 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk és a toluolos fázist szárazra pároljuk. Az olajos maradékhoz desztillált vizet adunk, az elegyet 10 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a keletkező csapadékot alaposan leszívatjuk és vízzel mossuk, majd etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 3,40 g terméket kapunk gyengén sárga színű kristályok formájában. Op.: 137-140 ‘C. Kitermelés 63%. 4. példa 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-I1H-tetrazol-5-W-amid 7,30 g (20 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etilj-fenoxi-ecetsav (amelynek az előállítása az EP-OS 239 907. számú nyilvánosságra hozott európai találmányi bejelentésből van leírva) és 2,20 ml 4-metil-morfolin 60 ml száraz metilén-kloriddal készített szuszpenziójához -10 ‘C-on hozzácsepegtetünk 2,76 g (20 mmól) klőr-hangyasav-izobutilésztert 40 ml száraz metilén-kloridban oldva 15 perc lefogása alatt. További 15 perc elteltével 2,06 g (20 mmól) 5-amino-133,4-tetrazolból és 20 ml dimetil-formamklból álló oldatot 15 perc alatt hozzácsepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük -10 *C-on, utána éjszakán át szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni az elegyet, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 normál nátrium-hidroxidoldattal kirázzuk. A lúgos, vizes fázisokat 2 normál kénsavval megsavanyítjuk, a keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük és vízzel alaposan átmossuk, majd etanolból lükristályosítjuk. Ily módon 4,20 g színtelen kristályos terméket kapunk. Op.: 227,5-229 *C. Kitermelés 48%. 5. példa 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid 2,0 g (5 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil-ecetsav-imidazolid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,7 g (5 mmól) 4-nitrofenolt. Az elegyet 10 percig keverjük és addig melegítjük, ameddit átlátszó oldat nem képződik. Az oldathoz hozzáadunk 0,425 g (5 mmól) 5-amino-tetrazolt, az elegyet 30 pácig keverjük 90 *C-on, utána szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Dy módon 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Op.: 248 *C. Kitermelés 72%. A kiindulási vegyületként alkalmazott 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil-ecetsav-imidazolidot a következő módon állítjuk elő: 7,10g(20 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etilj-fenil-ecetsavhoz 50 ml THF-ben 50 ‘C-on hozzáadunk 3,25 g (20 mmól) N,N-karbonil-diimidazolt. Ezután a kivált csapadékot 15 perc elteltével leszívatással elkülönítjük és éterrel mossuk. Ily módon 530 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 168-170‘C. Kitermelés 66%. 6. példa I) 4-oxo-4-{4-[2-/benzol-szulfonamidol-ettl]-feml}-va}sav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid A4, vagy 5. példában lent módon járunk el és 7,20 g (20 mmól) 4-OXO-4- (4-[2-/benzol-szulfonamido/-etil]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
