203082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 4-amino-piridin-származékok előállítására
7 HU 203 082 B 8 például, e vegyületeket adagolhatjuk orálisan (szájon át) kapszulák, tabletták, szuszpenziók vagy oldatok formájában, vagy pedig beadhatjuk őket párénterál is (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével adott) injekciók famájában. E vegyületeket előnyösen kapszulák vagy tabletták fámájában adagoljuk. Parenterális adagolás esetében alkalmazhatjuk e vegyületeket olyan steril oldatok fámájában, amelyekben más, oldott anyagok is vannak jelen, például megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz, ez utóbbiak teszik az oldatot izotóniássá (a vérrel azonos ozmózisnyomásúvá). A kapszula- és tablettaformájú készítményekben a hatóanyag egy vagy több olyan, gyógyászati lag használatos töltőanyag kíséretében lehet jelen, amely töltőanyagok a kapszulák és tabletták előállításához felhasználhatók. A gyógyászati készítmények készítéséhez alkalmazható ilyen töltőanyag például a keményítő, tejcukor és az agyag bizonyos fajtái. A tabletták lehetnek bevonatlanok vagy önmagában ismert módszerekkel bevonhatjuk őket, így késleltethetjük szétesésüket és felszívódásukat a gyomor- és bélrendszerben, és ezáltal hosszabb idő alatt kifejlődő, tartós hatást érhetünk el. Az (I) általános képle tű vegyületek vizes szuszpenzióban a hatóanyag egy vagy több olyan, gyógyászati töltőanyag kíséretében van jelen, amelyet szokásosan alkalmaznak a vizes szuszpenziók előállítása során. Alkalmas ilyen töltőanyagok például a metil-cellulóz, nátrium-alginát, gumiarábikum, lecitin és más, hasonlók. A vizes szuszpenziók tartlmazhatnak továbbá egy vagy több tartósítószert, egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőanyagot és egy vagy több édesítőszert. A nem vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy növényi olajban, például földimogyoró-olajban, oliva-olajban, szezámolajban, vagy kókuszdióolajban szuszpendáljuk, vagy pedig alkalmazhatunk ásványi olajat, például cseppfolyós halmazállapotú paraffint is, és a szuszpenzió tartalmazhat valamely sűrítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt. E készítményekben lehet valamely édesítőszer, ízesítőanyag és antioxidáns is. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az olvadáspont-értékek nem korrigáltak. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat szilikagélen végeztük. Az 1 H-NMRspektrumok adatainak megadása során az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: s szingulett bs széles szingulett vbs nagyon széles szingulett d dublett bd széles dublett dd dublett dublettje t triplett bt széles triplett q kvartett bq széles kvartett m multiplen bm széles multiplett mt triplett multiplettje 1. példa 9-Amino-l 2 2 ,4-tetrahidro-l ,4-metano-akridin ifi g (30,0 mmól) antranilsav-nitril, 33 g (30,0 mmól) norkámfor és S0 mg p-toluol-szulfonsav 50 ml benzollal készült oldatát egy Dean-Stark-féle feltéttel 18 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet 25 *C hőmérsékletre hdtjük, és az elvált vizet (körülbelül 13 ml) leengedjük. Ezután a benzol fölöslegét negyed óra alatt csökkentett (133,3 Pa) nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidro-furánban, az oldatot 0 *C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 36 ml 1 mólos tetrahidro-furános lítium-diizopropil-amid-oldatot (36 mmól). A kapott elegyet 3 órán át 0 ‘C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 40 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A kapott szerves részt kétszer 50 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy flash-kromatográfiás (gyorskromatográfiás) oszlopra visszük. Az oszlopot metanol és diklór-metán 5:95 arányú, 1% trietil-amint is tartalmazó elegyével eluáljuk, ily módon olaj formájában 1,6 g (hozam: 25%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben megszilárdul, op.: 185-186 ‘C. 2. példa 9-Amino-8-fluor-l 2 3,4-tetrahidro-l ,4-metano-akrídin Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az antranilsav-nitril helyett 2-amino-6- -fluor-benzonitrilt használunk, ily módon 23%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 173 *C. 3. példa 9-Amino-7-klór-l 22,4-tetrahidro-l ,4-metano-akridin Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az antranilsav-nitril helyett 2-amino-5-klór-benzonitrílt használunk. Ily módon 14%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 183-184 *C. 4. példa 9-Amino-l ,4-dihidro-l ,4-metano-akridin Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy norkámfor helyett 5-norbomén-2-ont használunk. Ily módon 26%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 123 *C. 5. példa 9-Amino-2-oxa-l 22,4-tetrahidro-akridin 2,95 g (25 mmól) antranilsav-nitrilt, 3,1 g (25 mmól) cink-klorídot és tetrahidro-4H-pirán-4-ont feküdünk 40 ml tokióiban, és az elegyet 2,5 napig forraljuk. Utána a reakcióelegyet 25 *C hőmérsékletre hűtjük, a reakciót 70 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután a vizes elegyet négyszer 60 ml diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített szerves részeket kétszer 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a sárga színű maradékot felvisszük egy flash-kromatográfiás szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyével eluáljuk, ily módon sárga színű, kristályos anyag fámájában 155 mg (hozam: 31%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 195-196 ‘C. 6. példa 9-Amino-2-tia-l 22,4-tetrahidro-akridin Ifi g (21,5 mmól) antranilsav-nitril, 5,0 g (43 mmól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
