203082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 4-amino-piridin-származékok előállítására
5 HU 203 082 B 6 belül 25 ‘C közötti hőmérsékleten egy bázissal (például b'tium-diizopropil-amiddal) reagál tatjuk. Nincs döntő jelentősége, hogy milyen nyomás mellett végezzük a reakciót. Általában körülbelül 0,5 atmoszféra és körülbelül 2 atmoszféra közötti nyomáson, és előnyösen a környezet nyomásával megegyező (általában körülbelül 1 atmoszféra) nyomáson hajtjuk végre a reakciót A fenti első lépést különösen jól el lehet végezni, amikor kiindulási anyagként olyan (El) általános képlett! ketont használunk, amely a B csoport részeként nem tartalmaz heteroatomot így például norkámfor (vagy valamely más, heteroatomot nem tartalmazó keton) és antranilsav-nitril benzollal készült elegyét 15 órán át p-toluol-szulfonsav jelenlétében 80 *C hőmérsékleten forralva, és a keletkező vizet azeotróp desztilláció útján eltávdítva a megfelelő ketiminhez jutunk, amely utóbbit 0 *C hőmérsékleten, tetrahidro-furánban 4 (kán át lítium-diizopropil-amiddal kezelve, az 1. példa szerinti vegyületet kapjuk, hozam: 25%. Ezt az eljárást szemlélteti továbbá a 2., 3., 4., 30. és 36. példa. A fenti első lépés általános alkalmazhatóságát az korlátozza, hogy nehéz olyan karbonil-vegyületekből ketimineket képezni, amelyek oxigénatomot tartalmaznak. A titán(IV)-kloridot - az oxigénnel szemben mutatott nagy affinitása (kötődő-képessége) révén - már korábban is felhasználták a ketiminek előállítása során [lásd H. Weingarten és munkatársai, J. Org. Chem., 32, 3246 (1967)]. Ezt a megfigyelést használtuk fel a jelen munka során a 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-akridin-származékok előállításához, amikor a megfelelő o-amino-nitrileket különféle karbonil-vegyületekkel reagáltattunk egyetlen reakciólépésben. A karbon i le soportot tartalmazó vegyület lehet például egy keton, egy lakton vagy más, hasonló vegyület. A reakciót egy semleges oldószerben, egy Lewis-sav (például titán(IV)-klorid) és szükség esetén egy bázis, előnyösen egy amin-bázis (például trietil-amin) jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószerek például az aromás oldószerek (például a benzol vagy toluol), és a klórozott oldószerek (például diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán). A reakció hőmérsékletének legalább körülbelül 0 *C- nak kell lennie, és előnyösen körülbelül 25 *C és körülbelül 120 "C között van. Nincs döntő jelentősége, hogy milyen nyomáson végezzük a reakciót, általában körülbelül 0,5 atmoszféra és körülbelül 2 atmoszféra közötti nyomáson, előnyösen a környezet nyomásával megegyező (általában körülbelül 1 atmoszféra) nyomáson dolgozunk. így például, ha delta-valerolaktont diklór-metán ban titánÓVj-klorid és 2 egyenértéknyi mennyiségű trietil-amin jelenlétében, 25 'C hőmérsékleten antranilsavnitrillel kondenzálunk, akkor 28%-os hozammal a 7. példa szerinti vegyülethez jutunk. Ezt a módszert használjuk a 7-12., 14-19., 26-29., 31-33., 35. és 37-46. példák szerinti vegyületek előállítására. Az 5. és 6. példa szerinti vegyületet úgy állítottuk elő, hogy antraniisav-nitrilt vízmentes cink-klorid jelenlétében, magas hőmérsékleten (140 *C) kondenzáltmik a megfelelő ketonokkal. A jelen találmány szerinti, az aminocsoporton egyszeresen helyettesített vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületeket az R9X általános képletű, ahol R® jelentése megegyezik R2 fent megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy R’ jelentése hidrogénatomtól csak eltérő lehet, és X jelentése halogénatom, például klór-, brómvagy jódatom, megfelelő halogeniddel melegítjük. A reakciót dimetil-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében végezhetjük. Ezt a módszert szemlélteti a 20-25. és 34. példák szerinti vegyületek előállítása. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal savaddíciós sókat képezhetnek. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület bázis formáját egy szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy etanol és dietil-éter elegyében a megfelelő sav egy vagy több egyenértéknyi, előnyösen fölöslegben vett mennyiségével reagáltatjuk. Az ilyen sók előállításához felhasználható, alkalmas savak például a szokásos ásványi savak, például a halogén-hidrogénsavak, kénsav és foszforsav, továbbá a szerves savak, mint például az aszkorbinsav, citromsav, tejsav, aszparaginsav és borkősav, valamint ezek vizes oldatai, amelyek pH-ját 5,5-re, vagy ennél alacsonyabb értékre állítjuk be; alkalmasak továbbá az olyan savak, amelyek a testnedvekben csak kismértékben oldhatók, és a megfelelő sókból a bázisformájú hatóanyagok csak lassan szabadulnak fel, ilyen savak például a pamoesav, csersav és a karboxi-metil-cellulóz. Előnyösek a sósavas sók. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a memória (emlékezőképesség) különböző, a kolinerg rendszer csökkentett működéséből eredő, például az Alzheimer-kór eredményeképpen fellépő zavarainak kezelésére használhatjuk. Ezenkívül e vegyületek serkentik a neuromuszkuláris transzmissziót (ingerület-átadást), a serkentés mértékét növelik az izgatható szövetekben (idegszövetben, sima- és harántcsíkolt izomzatban), továbbá az idegekben és a neuromuszkuláris szinapszisokban ezek sérülése esetén elősegítik a vezetőképesség helyreállítását A jelen találmány szerinti vegyületek antidepresszáns hatást is mutatnak, amely különösen előnyös az Alzheimer-kórban szenvedő betegek esetében. A jelen találmány szerűid vegyületek általában kevésbé toxikusak, és terápiás szélességük nagyobb, mint az ismert vegyületeké, például a takriné és fizoszúgminé, ezáltal a jelen találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból előnyösek. Az Alzheimer-kór kezelése során a jelen találmány szerinti vegyületek dózisa az adagolás módjától és a kezeléshez kiválasztott vegyüleltől függ. Továbbá, a dózis a kezelt betegtől, valamint ennek életkorától, testsúlyától és állapotától, továbbá a tünetek jellegétől és súlyosságától függ. Általában azonban naponta körülbelül 1 mg és körülbelül 300 mg közötti dózist alkalmazunk, mégpedig egyetlen vagy több részre osztott dózis formájában. Az előnyös napi dózis körülbelül 1 mg és körülbelül 150 mg közölt van, egyetlen vagy több részre osztott formában. A kezelést általában kis dózisokkal kezdjük, e dózisok lényegesen kisebbek, mint az adott vegyület optimális (legkedvezőbb) dózisa. Ezután a dózist kis lépésenként növeljük, mindaddig, míg az adott körülmények között optimális hatást el nem érjük. A jelen találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében alkalmazzuk, e vivőanyagok arányát az adott hatóanyag oldhatósága és kémiai jellege, az alkalmazás módja és a szokásos orvosi gyakorlat szabja meg. így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
