203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 203 078 B 14 hogy a karboxilcsoportot tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy foszfor-pcntakloriddal kezeljük; a savanhidridet a karboxilcsoportot klór-hangyasav-etilészterrel vagy izobutoxi-kaibonil-kloriddal kezelve állítjuk elő báziskatalizátor, úgymint trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin 5 jelenlétében, oldószerben, úgymint acetonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etil -acetátban vagy tetrahidrofuránban hűtés közben, néhányszor 10 perctől néhány (káig teijedő reakcióidővel. Az izocianátot úgy állíthatjuk elő, hogy az azidvegyületet benzolban, toluolban 10 vagy difenil-éterben forraljuk visszafolyató hűtő alatt néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő ideig. Az izocianátos reakcióban alkalmazott alkoholok közé tartoznak azok, amelyek olyan uretánt képeznek, amely könnyen átalakítható a kívánt primer aminná; ilyen alkohol például 15 az izobutanol, t-butanol, diizopropil-metanol, ciklohexanol, ciklopentanol, benzil-alkohol, difenil-metanol vagy trifenil-metanol. A reakciót visszafolyató hűtő alatt végzett oldószeres forralással hajthatjuk végre, néhány óra alatt; az oldószer lehet például benzol, diklór-metán, kloroform 20 vagy etil-acetát, szükség szerint, egy bázis, úgymint trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pinolidino-piridin jelenlétében. (5) lépés (e, eljárás) 25 [IIa5(2S’-t)J általános képletű vegyületet a találmány szerinti//a5(2S*-t)] általános képletű szulfonamid-származékokká alakítunk. Ezt a lépést az (I-1) reakcióvázlat (19)—<21) lépéseiben leírt módon hajthatjuk végre. Az előállított vegyületek olyan találmány szerinti [laS- 30 -a(2S'-t)] általános képletű karbonsavészterek, amelyek a 2-oldalláncban fenil-oxi-csoportot tartalmaznak, illetve [Ia5-b(2S‘-t)J általános képletű szabad karbonsavak, illetve [Ia5-c(2S*-0] általános képletű karbonsav sók. 35 (1-5) reakcióvázlat (1) lépés Az (1) általános képletű vegyület egyik kettős kötését szelektíven redukáljuk, így (2) általános képletű vegyületet kapunk. Redukálószerként palládiumot, platina- 40 -oxidot, nikkel-boridot vagy klór-trisz(trifenil-foszfm)-tódiumot, oldószerként metanolt, etanolt, étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, diklór-metánt, kloroformot, benzolt vagy ezek keverékét alkalmazva, a reakció szobahőmérsékleten néhányszor 10 perctől néhány óráig tér- 45 jedő idő alatt lezajlik. (2) lépés A (2) általános képletű vegyület kettős kötését oxidab'v hasítással felnyitva aldehidet kapunk, amelyet to- 50 vább oxidálunk, így (3) képletű dikarbonsavat kapunk. A kettős kötés oxidativ hasítását szokásos módon, ozonizálással és az ozonid köztitennék ezt követő reduktív bontásával hajtjuk végre. Az ozonizálást oldószerben, például benzolban, szén-tetrakloridban, kloroformban, 55 diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, ecetsavban, metanolblan, etanolban vagy vízben hajthatjuk végre; a reakció hűtés közben néhányszor 10 perctől néhány (káig teijedő idő alatt lezajlik. Az ozonid reduktív bontását vízben, ecetsavban, trifluor-metán- 60 ban, etil-kloridban vagy szén-tetrakloridban hajtjuk végre, cinkpor, nátrium-jodid, kén-dioxid, nátrium-hidrogén-szulfít, ón(II)-klorid vagy vas(II)-szulfát redukálószerrel, és néhány perctől néhány óráig teijedő idő alatt lezajlik szobahőmérsékleten. Az aldehid karbonsavvá oxidálása során megfelelő egy oxidálószer, úgymint Jones-reagens, kálium-permanganát, ezüst-oxid vagy salétromsav alkalmazása, ha szükséges, katalizátort, úgymint kénsavat is használva. Oldószerként célszerűen vizet vagy vízzel elegyedő oldószert, úgymint aceto.'.t, tetrahidrofuránt, metanolt vagy etanolt alkalmazunk. A reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt lezajlik. (3) lépés A (3) általános képletű vegyületet a 2-karboxilcsoport megvédésére (4) általános képletű észterré alakítjuk. A szelektív védelem elérése érdekében a (3) általános képletű vegyületet a megfelelő savanhidriddé dehidratáljuk, amelyet azután alkoholízisnek vetünk alá, hogy észterezzük. A dehidratálást szükség szerint dehidratálószerrel - úgymint ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel, heptánsavanhidriddel, benzoesavanhidriddel, benzoesavanhidriddel, p-klór-benzoesavanhidriddel, foszfor-pentoxiddal, acetil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal - melegítve hajtjuk végre. A reakciót végezhetjük például toluol vagy xilol oldószerben, néhány percig melegítve. Az észterezést úgy végezhetjük, hogy a savanhidridet visszafolyató hűtő alatt forraljuk néhányszor 10 perctől néhány óráig alkoholban, úgymint metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, butanolban, t-butanolban vagy fenolban. A reakciót gyorsíthatjuk vagy egy sav, úgymint sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy cink-klorid, vagy egy bázis, úgymint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, nátrium-acetát, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy trietil-amin adagolásával. (4) lépés A (4) általános képletű vegyület 3-karboxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, amelyet azután izocianáttá rendezünk át, majd ezt egy alkohollal reagáltatjuk, így az (5) általános képletű uretánt kapjuk. Ezt az eljárást a Curtius-átrendeződéssel hajthatjuk végre, azaz az azidvegyületet úgy kapjuk, hogy nátrium-azidot akár a savkloriddal, akár a savanhidriddel reagáltatunk; a savkloridot úgy készítjük, hogy a karboxilcsoportot tionil-kloriddal, föszforil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk; a savanhidridet úgy nyerjük, hogy a karboxilcsoportot klór-hangyasav-etUészterrel vagy izobutoxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk egy bázikus katalizátor, úgymint trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban néhányszor 10 perctől néhány óráig, hűtés közben. Az izocianátot úgy készíthetjük, hogy az azidvegyületet visszafolyató hűtő alatt forraljuk benzolban, toluolban vagy difenil-éterben néhányszor 10 perctől néhány óráig. Az izocianáttal reagáló alkoholok azokat is magukba foglalják, amelyek uretánt képeznek - ez az uretán könnyen átalakítható a kívánt primer aminná -, így az alkohol lehet például izobutanol, t-butanol, diizopropil-metanol, ciklopentanol, ciklohexanol, benzil-alkohol, difenil-metanol vagy trifenil-metanol. A reakciót végrehajthatjuk néhány órás, visszafolyató hűtő alatt végzett forralással, oldószerben, például benzolban, diklór-metánban, kloroformban vagy etil-ace-8
