203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 203 078 B 16 tátban, szükség szerint bázis, úgymint trietil-amin, 4- -(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében. (5) lépés Az (5) általános képlett! vegyület észterét aldehiddé redukáljuk, amelyet azután kettős kötés kialakítására egy ilid-vegyülettel reagáltatunk. Az észter redukálását oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, vagy toluolban végezzük, katalizátor, például diizobutil-alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid, lítium-tri(t-butoxi)-alumínum-hidrid jelenlétében; a reakció hűtés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig tetjedő reakcióidő alatt befejeződik. Az aldehid könynyen ciklizálódik hemiacetállás, amely egyensúlyban van az aldehiddel. Az aldehid reagáltatását egy ilidvegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a szokásos Wittig-reakciónak megfelelően hajtjuk végre. A reakcióban használt ilid-vegyületet bázis jelenlétében állítjuk elő trifenil-foszfinból egy olyan halogén-alkánsavval vagy -alkénsavval reagáltatva, amely (ű-karboxilcsoportot tartalmaz. Az eljáráshoz alkalmazott 4-5 szénatomos halogén-alkánsav vagy -alkénsav lehet például 4-bióm-butánsav, 4-bróm-2-buténsav, 4-bróm-3- -buténsav, 5-bióm-pentánsav, 5-bróm-2-penténsav, 5- -bróm-3-penténsav, 5-bróm-4-penténsav, 6-bróm-hexánsav, 6-bróm-2-hexénsav, 6-bróm-3-hexénsav, 6- -bróm-4-hexénsav, 6-bróm-5-hexénsav. A bázis lehet például nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-(metil-szulfinil-karbanion), n-butil-lítium, kálium-t-butoxiid vagy lítium-diizopropil-amin. A reakciót oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban, vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, és hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt lezajlik. Ebben a lépésben a karboxilcsoportot észterezzük azért, hogy megvédjük az ezután következő reakciókban. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével lehet végrehajtani: a karbonsavat alkohollal, úgymint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, butanollal vagy pentanollal reagáltatva szükség szerint katalizátor, úgymint száraz hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében; a karbonsavat savkloriddá alakítva, amelyet egy fent említett alkohollal reagáltatunk, bázis, úgymint fémmagnézium, N,N-dimetil-anilin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében; diazometán alkalmazásával; dimetil-szulfát és diaza-biciklo-nonén vagy diaza-bicikloundecén alkalmazásával. (6) lépés (s, eljárás) A [IIa(2R‘-c)J általános képletű vegyület amino-védőcsoportját eltávolítjuk és a kapott amint egy helyettesített szulfönsav-halogeniddel reagáltatjuk, így /7a-2(2R*-c)] általános képletű szulfonamid-származékot kapunk. A védőcsoport eltávolítását szokásos módszerrel, trifluor-ecetsavval és anizollal néhány óra hosszat melegítve hajtjuk végre. A terméket a következő eljárásban felhasználhatjuk trifluor-acetátja alakjában, de szükség szerint átalakíthatjuk a szabad aminná is egy megfelelő bázikus végyülettel, úgymint nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve. A szulfonamid-származékot eredményező reakció néhányszor 10 perc alatt lezajlik oldószerben, úgymint diklór-metánban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban, bázikus vegyület, úgymint piridin vagy trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten, egy olyan szulfonsav-halogenid alkalmazásával, amely tartalmazza a kívánt helyettesítőt, így például metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzol-szulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonil- vagy (dimetil-amino)-benzolszulfonil-kloriddal. Ebben az eljárásban a szulfonamid-származékot a cisz-alakban állítjuk elő. (7) lépés Az [Ia-a(2R'-c)J általános képletű észtert [Ia-b(2R*-c)] általános képletű karbonsavvá hidrolizáljuk. A hidrolízist szokásos módszerrel hajtjuk végre. Katalizátorként sósavat, kénsavat, nétrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként például metanol és víz elegyét, etanol és víz elegyét, aceton és víz elegyét vagy acetonitril és víz elegyét alkalmazzuk. Ebben az eljárásban a szabad karbonsavat cisz-formában kapjuk. A karbonsavat kívánt esetben [Ia-c(2R*-c)] általános képletű cisz-karbonsavsóvá alakíthatjuk szokásos módon, bázikus vegyület tel, úgymint nátrium-metoxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hichoxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-liidroxiddal, metil-morfolinnal, piridinnel, trietil-aminnal vagy glicinnel reagáltatva. (8) lépés A (4) általános képletű vegyület karboxilcsoportját észterezzük, hogy megvédjük a következő reakcióban. A (4) általános képletű vegyületet szükség szerint benzil-alkohollal, difenil-diazo-metánnal, trifenil-metil-kloriddal, ftálimid-metil-kloriddal vagy 4-pikolil-kloriddal, valamint sósavval, kénsavval vagy trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, diklór-metánban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban végezhetjük, és az melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig tetjedő idő alatt lezajlik. (9) lépés A (10) általános képletű vegyület cisz-alakját izomerizáljuk a termodinamikailag stabil (11) általános képletű transz-izomerré. A reakciót oldószerben, úgymint toluolban, xilolban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban végezzük néhány napig melegítve. Szükség szerint adagolhatjuk egy bázikus vegyület, úgymint diaza-biciklononén, diaza-bicikloundecén, pirrolidin-acetát, piperidin-acetát vagy trietil-amin katalitikus mennyiségét. (10) lépés A (11) általános képletű vegyület 3-karboxilcsoportjának védőcsoportját szelektíven eltávolítjuk, így a (72) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt hajthatjuk végre, például trifluor-ecetsavval vagy bór-trifluoriddal. Oldószerként ajánlatos diklór-metánt, kloroformot, étert, tetrahidrofuránt vagy anizolt alkalmazni. Az eljárást katalitikus redukálással is végrehajthatjuk, például szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
