203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 HU 203 078 B 36 tése karboxilcsoportot védő csoport, úgymint mctil-, etil-, propil-, izopropil-, t-butil-, benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, ftálimido- vagy 4-pikolil-csoporL A hullámos vonal azt jelzi, hogy a vegyület epimerek keveréke, vagy a- vagy ß-konfiguräciöju. A (I) általános képletű vegyületek sói a fent meghatározottak lehetnek. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal ismertetjük részletesebben a korlátozás szándéka nélkül. A példákban a megfelelő vegyületeket mindegyik lépésben egyik enantiomerjükkel ábrázoljuk. Az optikailag aktív vegyületek abszolút konfigurációját az R- és S- jelölésekkel mutatjuk a vegyület nevében vagy számában. A hullámos vonal azt jelzi, hogy a vegyület epimerek keveréke, vagy a- vagy p-konfigurációjú. Példák 1- 1 példasorozat 1. példa dl-2-Allil-biciklo[2.2.1]heptán-3-on előállítása - [A] reakcióvázlat Az irodalomban leírt eljárás alapján [Tetr. Lett. 21, 1897, (1980)] a (2) általános képletű vegyületet a kővetkezőképpen állítjuk elő. 21,0 ml (0,15 M) diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal (rövidítése a továbbiakban THF) készített oldatához hozzácsöpögtetjük 94,0 ml (0,15 M) n-butil-lítium 1,6 M-os hexános oldatát -30 'C-on, majd az elegyet -20 *C-on 15 percig keverjük. Külön elkészítjük 16,5 g (0,15 M) 1 általános képletű norkámfor (Aldrich gyártmány) 100 ml THF-os oldatát és -78 *C-on hozzáadjuk a fenti módon készített lítium-diizopropil-amid oldatot, majd -78 "C-on 143 ml (1,05 M x 1,1) allil-biomidot adunk hozzá. A reakcióelegyet keverjük és 1,5 óra alatt lassan felmelegítjük 20 ‘C-ra. Az oldatot csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml-re pároljuk be. A maradék elegyhez étert, majd 300 ml 2 n sósavoldatot adunk. Az összegyűjtött szerves réteget vízementes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 17,0 g 2 általános képletű cím szerinti vegyületet kapunk 88-98 ‘C/2 kPa forráspontú desztillátum alakjában. 75,6% kitermeléssel. A vegyület színtelen olaj, forráspontja 92 *C/13 kPa. 2. példa 2- Allil-3(E)-hidroxi-imino-biciklo[2.2.1 Jheptán (3a képletű vegyület) és 2-allil-3(Z)-hidroxi-imino-biciklo[2.2.1 Jheptán (3b képletű vegyület) előállítása - [BJ reakcióvázlat Metanolhoz 6,00 g (40 mM) (2) képletű 2-allil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on-t, 5,56 g (80 mM) hidroxil-amin-hidrokloridot és 4,49 g (80 mM) porított kálium-hidroxidot adunk 0 'C-on, és az elegyet 25 'C-on keverjük 30 percig. A reakcióelegyet ezután megosztjuk éter és 0,1 n sósavoldat között, és a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar C; eluálás n-hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyével) kromatografáljuk, így 3,76 g (3a) képletű 3(E)-oximot kapunk korai fázisban lejövő eluátum alakjában, 56,71% kitermeléssel (színtelen olaj). ‘H-NMR spektrum (CDC13), S ppm: 1,03-1,90 (m, 7H), 1,90-2,60 (m, 4H), 3,50 (széles s, 1H), 4,86-5,25 (m,2H), 5,60-6,18 (m, 1H). IR-spektrum (CHC13), 3590,3285,3140,3080, 1680.1640 cm1. A későbbi szakaszban lejövő eluátumból 2,02 g 3(Z)-oximot kapunk 30,64% kitermeléssel, színtelen olaj alakjában: 'H-NMR-spektrum (CDC13), 8 ppm: 1,15-2,00 (m, 7H), 2,15-3,15 (m, 5H), 4,90-532 (m, 2H), 5,60-6,14 (m, 1H). IR-spektrum (CDC13), v^: 3590,3280,3140,3085, 1678.1641 cm-1. 3. példa 2-Allil-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-biciklo[2.2.1]heptán előállítása -JCJ reakcióvázlat 636 g (37,9 mM) (3a) képletű 2-allil-3(E)-hidroxi-imino-biciklo[2.2.1]heptán 60 ml száraz THF-nal készített oldatát hozzáadjuk 1,44 g (3,79 mM) lítium-alumínium-hidridhez, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk másfél óra hosszat. Ezután víz hozzáadásával a szokásos módon elbontjuk és a reakcióelegyet etil-acetáttal, majd híg sósavoldattal extraháljuk. Ezt követően a vizes réteget etil-acetáttal mossuk, 0,1 n vizes nátriumhidroxid oldattal (rövidítése a továbbiakban NaOH oldat) meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott (4) képletű amin 4,4 g-ját (29,1 mM) további tisztítás nélkül azonnal feloldjuk 30 ml diklór-metánban, hozzáadunk 2,87 ml (29,1 mM x 13) piridint és 5,0 ml (29,1 x 13) benzil-oxi-karbonil-kloridot 0 ‘C-on, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióelegyet megosztjuk diklór-metán és 03 n sósavoldat között, és a szerves réteget vízmentes nátrium- -szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar C; eluálás n-hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével) kromatografáljuk, így 437 g (5) képletű cím szerinti vegyületet kapunk 39,5% kitermeléssel, színtelen oszlopos kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 60-61 'C. IR-spektrum (CHC13), 3430,1715,1505 cnr‘: ‘H-NMRÍCDCla) 8 ppm: 0,74-1,89 (m, 7H), 1,90- 2,30 (m, 3H), 2,43 (széles s, 1H), 3,53 (t, d, J = 4,7Hz, 1H), 4,80 (széles s, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 530-6,00 (m, 1H), 736 (s, 5H). 337 g (20,4 mM) (3b) képletű 2-allil-3(Z)-hidroxi-imino-biciklo[2.2.1]heptánt lítium-aluminium-hidriddel redukálunk a fent leírt módon, így 2,2 g 4 képletű amint kapunk, amelyből 2,13 g (40,0%) (5) képletű cím szerinti terméket állíthatunk elő. A Z-izomerből készített (4) és (5) képletű vegyületek ír- és NMR-spektrumai megegyeznek az E-izomerből készítettekével. 4. példa 2-(2J-Epoxi-propil)-3 -(benzil-oxi-karbonil-amino )-biciklo[2.2.1 Jheptán előállítása - [DJ reakcióvázlat 6,8 g (23,8 mM) (5) képletű 2-allil-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-biciklo[2.2.1 Jheptán 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 'C-on hozzáadunk 10,3 g (23,8 mM x 2) m-klór-perbenzoesavat és az elegyet 20 'C-on keverjük 3 órát. A kapott kristályokat kiszűrjük és a szűrletet 10%-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
