203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 HU 203 078 B 38 tál, végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szilfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar C; eluálás n-hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyével) kromatofrafáljuk, így 7,17 g (6) képletű cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában, 100% kitfrrru»1£«cp1 IR-spektrum (CHC13), v^: 3455,1717,1505,1479, 1456 cm'1. ‘H-NMR (CDC13) 8 ppm: 1,00-1,85 (m, 9H), 2,05 (széles s, 1H), 2,40 (széles s, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 732 (s, 5H). 5. példa 7-l2(S*)-2-exo-3-endo-(3 -Benzil-oxi-karbonil-ami-no )-biciklo[22.1 ]hept-2-il/-5(Z)-hepténsav-meál-ész-ter (8 képletű vegyidet) előállítása - [E] reakcióvázlat 4,52 g (15 mM) (6) képletű epoxid 50 ml dioxánnal készített oldatához 25 'C-on hozzáadunk 15 ml vizes oldatot, amely 6,84 g (30 mM) perjódsav-dihidrátot tartalmaz, és az elegyet 4 órát keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. Etil-acclátot adunk hozzá, majd vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 3,97 g (7) képletű aldehidet kapunk. 100 ml dimetil-szulfoxidhoz 25 "C-on hozzáadunk 2,88 g (13,8 mM x 6 x 0,9) nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió), és az elegyet 70 "C-on keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik (körülbelül másfél &a). Az oldathoz 18 "C-on hozzáadunk 17,8 g (13,8 mMx 3 x0,97) 5-karboxil-butil-trifenil-foszfónium-bromidot, amelyet trifenil-foszfinból és 5-brómpentánsavból állítottunk elő, majd az elegyhez 40 ml dimetil-szulfoxidot adunk és 20 percig keverjük 20 ‘C- on. A kapott elegyhez 18-20 "C-on hozzáadjuk 3,97 g fenti módon előállított (7) képletű aldehid 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldalát és 25 ‘C-on keverjük 4 órát. A reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, 0,1 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd desztillált éteres diazo-metán oldatot adunk hozzá szokott módon, hogy észterezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar C; eluálás n-hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével) kromatografáljuk. 2,80 g (8) képletű cím szerinti vegyületet kapunk 48,4% kitermeléssel (az epoxidra számítva) színtelen olaj formájában. IR-spektrum (CHC13), vM: 3450,1721,1602,1501, 1453,1437 cm'1. ‘H-NMR(CDC13) 8 ppm: 1,00-1,85 (m, 9H), 1,85- 230 (m, 5H), 2,30 (t, J = 7Hz, 2H), 2,40 (széles s, 1H), 330 (t, d, J = 4,7Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,93 (d, J = 7Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,36 (m, 2H), 7,34 (s, 5H). 6. példa 7-/(3-Amino-biciklo[22.1]hept-2-il)/5-hepténsav-meúlészter (10 képletű vegyidet) előállítása - [F] reakcióvázlat 111 mg (2 mM) (8) képletű vegyidet, 10 ml trifluorecetsav és 2 ml anizol elegyét 45 "C-ra hevítjük 3 óra hosszat. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz benzolt adunk és bepároljuk. Ezt az eljárást háromszor megismételjük. A maradékot petroléterrel alaposan mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 500 mg (9) képletű trifluor-acetát sót kapunk világosbarna olaj alakjában 99,6% kitermeléssel. Ezt a vegyületet a következő reakcióban akár sója fámájában is felhasználhatjuk. ‘H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,10-2,50 (m, 15H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,40 (m, 2H), 7,60 (széles, 2H), 8,85 (széles, 1H). IR-spektrum (CHC13), v«: 3100 széles, 2560 széles, 1779,1725,1675,1522,1436 cm1. A (9) képletű sót megosztjuk víz és éter között, majd a vizes réteget összegyűjtjük és éterrel mossuk, vizes nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acctátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 300 ml (10) képletű amint kapunk 65,7% kitermeléssel. IR-spektrum (CHC13), v^,: 3400 széles, 1728,1600, 1583 cm'1. ■H-NMR (CDClj) 8 ppm: 1,00-2,35 (m, 17H), 2,30 (t, J = 7Hz, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 5,40 (m, 2H). 7. példa 5Z-7-(3-Fenil-szulfonamido-biciklo[22.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metilészter és 5Z-7-(3-hexil-szulfonanúdo-biciklo[22.1]hept-2-il)-5-hepténsavmetilészter előállítása - [G] reakcióvázlat 140 mg (0,557 mM) (10) képletű amin 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 155 pl (0,557 mM x2) trietil-amint és 107 pl (0,557 mM x 1,5) benzolszulfonil-kloridot adunk 0 "C-on, és az elegyet 23 "C-on keverjük 15 percig. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és egymás után 0,1 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újra vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar A; eluálás n-hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével), így 188 mg (11) képletű benzolszulfonamidot kapunk 86,2% kitermeléssel, színtelen olaj alakjában. IR (CHClj) v^: 3375,1725,1158,1090 cm1. ‘H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 0,80-2,10 (m, 1SH), 2,17 (széles s, 1H), 2,26 (t, J = 7Hz, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,20 (m, 2H), 7,40 7,65 (m, 3H), 7,83-8,03 (m, 2H). Ha a fent említett benzolszulfonil-klorid helyett hexilszulfonil-kloridot alkalmazunk, akkor a (13) képletű hexil-szulfonamidot kapjuk 42,3% kitermeléssel, világossárga olaj alakjában. ‘H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00- 225 (m, 22H), 2,30 (t, J = 7Hz, 2H), 2,35 (széles s, 1H), 2,85-3,06 (m, 2H), 3,22 (t, d, J = 4, 7Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,73 (d, J = 7Hz, 1H), 5,39 (m, 2H). IR (CHClj) v^: 3400, 3295, 1730, 1458, 1437, 1409 cm1. 8. példa 7-(3-Fenil-szulfonil-amido-biciklo[22.1]hept-2-il)-5- -hepténsav (12 képletű vegyidet) és nátriumsója előállítása - [H] reakcióvázlat 150 mg (0,383 mM) (11) képletű észter 2,0 ml metanollal készített oldatához 0,77 ml (0,383 mM x 2) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk 23 "C-on és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
