203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 203 078 B 30 (12) lépés A [2a(3R'-a)[ általános képletű vegyület 3-hidroxilcsopoitját oxidáljuk, így [4-(a)J általános képletű ketont kapunk. Ezt a lépést a (3) lépés szerint hajtjuk végre. A kapott [4(a)] általános képletű vegyületet ezután egymás után a (4)-(7) lépés szerinti eljárásokkal kezeljük, így (llf) általános képletű aldehidet kapunk, amelynek metiléncsoportja a 2-oldallánccal ellentétes oldalon helyezkedik el. (13) lépés A [4(a)] általános képletű vegyületet bázis jelenlétében [4($)] általános képletű vegyületté alakítunk. Bázisként erős bázist, például diaza-biciklonént, diaza-bicikloundecént, trietil-amint vagy kálium-t-butoxidot alkalmazunk. Oldószerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot, vagy aromás oldószert, például toluolt vagy xilolt használunk. Ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy a reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, néhány órától néhányszor 10 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet hideg, savas, nem-vizes oldószerhez, úgymint hangyasavhoz, ecetsavhoz vagy propionsavhoz adjuk. Az ebben a lépésben előállított [4($)] általános képletű vegyületet (llf) általános képletű aldehiddé alakítjuk, amelynek metiléncsoportja a 2-oldallánccal azonos oldalon helyezkedik el; az átalakítást a (4)—(7) lépések eljárásainak egymás utáni elvégzésével hajtjuk végre. (14) lépés A [4($)] általános képletű ketont [2a(2R'-$)] általános képletű hidroxi-vegyületté alakítunk. Redukálószerként például h'tium-alumínium-hidridet, lítium-trietoxi-alumínium-hidridet, lítium-tri(t-butoxi)-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet alkalmazhatunk. Oldószerként étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, vagy vizet használhatunk a reagensek tulajdonságaitól függően. (15) lépés A (11), illetve (14) lépésben előállított [2a(3R’)j [2a(3R"-$)] vagy [2a(3R’-a)l általános képletű hidroxi-vegyületet az aziddá alakítjuk. Az azidképzési reakció végrehajtása előtt a [2a(3R')l általános képletű hidroxivegyületet szulfonáljuk trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Szulfonáló reagensként például p-toluolszulfonil-kloridot, metánszulfonil-kloridot, trifluor-szulfonsavanhidridet alkalmazunk. Oldószerként klórozott szénhidrogént, úgymint kloroformot vagy diklór-metánt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy acetont, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy etil-acetátot használhatunk. A reakció hűtés közben néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt lezajlik. Szükség szerint katalizátort, úgymint 4-(dimeül-amino)-piridint is adagolhatunk. A (6) általános képletű azidvegyületet az így előállított köztitermékből úgy készítjük, hogy nátrium- vagy lítium-aziddal reagáltatjuk oldószerben, úgymint hexametil-foszforamidban, dimeül-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy difenil-éterben melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig. (16) lépés A (6) általános képletű azidot [7(3S')] általános képletű aminná redukáljuk. Redukálószerként például trifenil-foszfint, lítium-alumínium-hidridet, trieül-amin-hidrogén-szulfidot, vagy trietil-amin-merkaptánt alkalmazunk. Oldószerként például alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt használunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre néhány óra alatt Ezt a lépést katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk, katalizátorként például platinát vagy palládiumot alkalmazva. Az ebben a lépésben előállított [7(3S')j általános képletű amint egymás után a (6)—(8) lépésekben leírt eljárások szerint reagáltatjuk, így (llf) általános képletű aldehidet kapunk, amely a találmány szerinti kiindulási vegyületek egyike és 2- és 3-oldalláncai egymáshoz képest transz-helyzetben helyezkednek el. (17) lépés (1, eljárás) A(ÍIf) általános képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk, így (ff) általános képletű találmány szerinti vegyülcteket kapunk. Az aldehid reagáltatását az ilid-vegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a Wittig-reakció szokásos körülményei között hajtjuk végre. A reakcióban használt ilid-vegyületet bázis jelenlétében állítjuk elő trifenil-foszfinból olyan halogén-alkánsav- vagy -alkánsav-származékkal reagáltatva, amely (O-helyzetű karboxilcsoportot tartalmaz. A reakcióban alkalmazott 4-6 szénatomos alkánsav vagy alkénsav halogén-származéka lehet például 4-bróm-butánsav, 4-bróm-2-buténsav, 4-bróm-3-buténsav, 5-bróm-pentánsav, 5-bróm-2-penténsav, 5-bróm-3-penténsav, 5-bróm-4-penténsav, 6- -bróm-hexánsav, 6-bróm-2-hexénsav, 6-bróm-3-hexénsav, 6-bróm-4-hexénsav, vagy 6-bróm-5-hexénsav. A bázis lehet például nátrium-hidrid, nátrium-(metil-szulfinil-karbanion), kálium-(metil-szulfinil-karbanion), n-butil-lítium, kálium-t-butoxid vagy lítium-diizopropil-amin. A reakciót oldószerben, úgymint éterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, és hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt végrehajtható. Ebben a reakcióban (lf-b) általános képletű szabad karbonsavat lehet előállítani. A reakciókörülményektől függően a tiszta Z-forma vagy a Z- és az E-forma keveréke képződik. Kívánt esetben az (lf-b) általános képletű karbonsavat észterezhetjük. Az észterezést az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerint végezhetjük. Az észterezés során a találmány szerinü (If-a) általános képletű karbonsavészter képződik. Az (lf-b) általános képletű szabad karbonsavat továbbá átalakíthatjuk (If-c) általános képletű karbonsav sóvá az (1-7) eljárás (8) lépése szerint. (III-2) reakcióvázlat (1) lépés Az [lb(2R')] általános képletű vegyület hidroxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk. Ezt a lépést a (III-l) reakcióvázlat (15) lépésében leírt módon végezzük el. (2) lépés A (2) általános képletű azidot (3) általános képletű aminná redukáljuk. Ezt a lépést a (III-1) reakcióvázlat (16) lépésében leírt módon végezzük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
