203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 203 078 B 32 (3) lépés A (3) általános képlett! amint (4) általános képlett! szulfonamid-száimazékká alakítjuk. Ezt a lépést a (III-1) reakcióvázlat (6) lépésében leírt módon végezzük el. (4) lépés Ebben a lépésben eltávolítjuk a hidroxilcsoportot védő csoportot, a (III-1) reakcióvázlat (7) lépésében leírt módon. (5) lépés Az (5a) általános képlett! vegyület kettős kötését oxidáljuk, így (6) általános képlett! epoxidot kapunk. Ezt a lépést az (1-1) reakcióvázlat (4) lépésében leírt módon hajtjuk végre. (6) lépés A (6) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját oxidáljuk, így (IIg) általános képletű aldehidet kapunk. Ezt a lépést a (III-l) reakcióvázlat (3) lépése szerinti módon hajthatjuk végre. Az előállított aldehid egyensúlyban van a (IIg’) általános képletű ciklusos hemiacetáttal. Az ebben a lépésben előállított (Ilg) általános képletű aldehid 3-oldallánca a 2-oldallánchoz képest cisz-konfigurációban van. Ezt a lépést továbbá végrehajthatjuk az (5) lépés előtt is. Azokat a (IIg) általános képletű aldehideket, amelyeknek 3-oldallánca a 2-oldallánchoz képest transzkonfigurációban van, a következőképpen állítjuk elő. Először is az [lb(2R')J általános képletű vegyület 2-hidroxilcsoportját invertáljuk az inverziós reakcióra a (III-1) reakcióvázlatban leírt módszerrel. Ezután az [lb(2S‘)] általános képletű vegyületet a (HI-2) reakcióvázlat 0M6) lépései szerint reagáltatjuk. (7) lépés (1, eljárás) (Ilg-a) vagy (Ilg’-a) általános képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, így a találmány szerinti (Ig-a) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezt a lépést a (ül-1) reakcióvázlat (17) lépése szerinti módon végezhetjük el; a találmány szerinti (Ig-aa) általános képletű karbonsavésztert, az (Ig-ab) általános képletű szabad karbolsavat vagy az (Ig-ac) általános képletű karbonsav sót kapjuk. (8) lépés (m, eljárás) (Ig-a) általános képletű epoxidot (Ig-b) általános képletű epi-szulfiddá alakítunk a következőképpen. Először is az (Ig-a) általános képletű epoxidot a-hidroxi-tiocianáttá alakítjuk tiociánsavval kezelve éteres oldószerben, úgymint dietil-éterben, vagy tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten néhány óra hosszat, majd a kapott hidroxilcsoportot lehasadó csoporttá alakítjuk. Ezután a tiocianát oldalláncot bázissal - például kálium-hidroxiddal - hidrolizáljuk oldószerkeverékben, például dietil-éterben és metanolban vagy dietil-éterben és etanolban szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig. Az alkalmazott lehasadó csoport lehet például helyettesített szulfonát, úgymint metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-csoport. Az előállított epi-szulfid konfigurációja ellentétes az epoxid kiindulási anyagéval. Ebben a lépésben a találmány szerinti (Ig-bb) általános képletű szabad karbonsavat állítjuk elő; ezt átalakíthatjuk (Ig-ba) általános képletű karbonsavészterré vagy (Ig-bc) általános képletű sóvá (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerint (IV-1) reakcióvázlat A eljárás (1) lépés (n, eljárás) A találmány szerinti [IIh(2S\t)J általános képletű kiindulási vegyületet az (1-7) eljárás (8) lépése szerint kezeljük, így a következő találmány szerinti vegyületeket kapjuk: az [Ih(2S'-t)] általános képletű 2S’-transzszulfonamid-származék [Ih-a(2S,-t)J általános képletű karbonsavésztere; az [Ih-b(2S‘-t)J általános képletű szabad karbonsav és az \lh-c(2S'-t)J általános képletű karbonsav só. B eljárás (1) lépés (o, eljárás) A találmány szerinti [IIIh(2S‘-t)] általános képletű kiindulási vegyületet a (III-l) eljárás (17) lépésében leüt módon kezeljük, így találmány szerinti vegyületeket kapunk; [Ih(2S'-t)j általános képletű 2S*-transz-szulfonamid-származékok [Ih-a(2S'-t)J általános képletű karbonsavészterét, [Ih-b(2S'-t)] általános képletű szabad karbonsavat és [Ih-c(2S'-t)j általános képletű karbonsav sót. (IV-2) reakcióvázlat (1) lépés Az (1) képletű vegyület 3-hidroxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk. Először klóid- vagy szulfonil-származék köztiterméket állítunk elő. Az (1) képletű hidroxil-származékot klorid-származékká alakítjuk tionil-kloriddal reagáltatva, vagy az alternatív köztitermékké alakítjuk át például p-toluolszulfonsav-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal vagy trifluor-metánszulfonsavanhidriddel reagál tatva oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklórmetánban, vagy éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy acetonban, dimetü-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy etil-acetátban hűtés közben, néhány perctől néhány (káig terjedő idő alatt. Az így előállított köztiterméket nátrium-aziddal hevítjük oldószerben, úgymint hexametil-foszforamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy difenil-éterben néhányszor 10 perctől néhány óráig, így a (2) képletű azid-vegyületet kapjuk. (2) lépés A (2) képletű azidvegyületet a (3) képletű aminná redukáljuk. A reakciót végezhetjük redukálószerként fém-hidridet, úgymint lítium-alumínium-hidridet vagy trifenil-foszfint alkalmazva, oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, néhány óra hosszat. (3) lépés A (3) képletű amint aminocsoportot védő csoporttal látjuk el. Az amint reagáltathatjuk például trifluor-ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsav-kloriddal, benzil-oxi-karbonil-kloriddal vagy trifenil-metil-kloriddal bázis, úgymint trietil-amin, piridin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
