203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 203 078 B 20 zium,N,N-dimetil-anilin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében; diazo-metán alkalmazásával; dimetil-szulfát és diaza-biciklononén vagy díaza-bicikloundecén alkalmazásával. Az észterezés során a találmány szerinti (Ia-a) általános képlett! karbonsavésztert állíthatjuk éld. A találmány szerinti (Ia-b) általános képletű szabad karbonsavat úgy állíthatjuk éld, hogy (Ia-a) általános képletű karbonsavészt»! hidrolizálunk. A hidrolízist szokásos eljárással hajthatjuk végre. Katalizátorként sósavat, kénsavat, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként például vizes metanolt, etanolt vagy acetonitrilt alkalmazunk Az (Ia-b) általános képletű karbonsavat kívánt esetben átalakíthatjuk a találmány szerinti (Ia-c) általános képletű karbonsav sóvá, amely az (I) általános képlet körébe tartozik; az átalakítást szokásos módon, bázissal, úgymint nátrium-metoxiddal, nátrium-hidroxiddal, káliumhidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metil-morfolinnal, piridinnel, diciklohexil-aminnal, trietil-aminnal, glicinnel, valinnal vagy alaninnal kezelve hajtjuk végre. (1-7.) reakcióvázlat (1) lépés Az (1) általános képletű savanhidridet alkoholízissel észterezzük, így (2) általános képletű vegyületet kapunk. Az észterezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a savanhidridet alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, butanolban, t-butanolban vagy fenolban forraljuk visszafolyató hűtd alatt néhányszor 10 perctől néhány óráig. (2) lépés A (2) általános képletű vegyület 2-karboxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, amelyet azután alkohollal reagál tatunk, így (3) általános képletű uretánt kapunk. Ezt az eljárást a Curtius-átrendeződéssel hajthatjuk végre, azaz az azidvegyületet úgy kapjuk, hogy nátrium-azidot akár a savkloriddal, akár a savanhidriddel reagáltatjuk; a savkloridot úgy készítjük, hogy a karboxilcsoportot tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk; a savanhidridet úgy nyerjük, hogy a karboxilcsoportot klór-hangyasav-etilészterrel vagy izobutoxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk egy bázikus katalizátor, úgymint trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban néhányszor 10 perctől néhány óráig, hűtés közben. Az izocianátot úgy készíthetjük, hogy az azidvegyületet visszafolyató hűtő alatt forraljuk benzolban, toluolban vagy difenŰ-éterben néhányszor 10 perctől néhány óráig. Az izocianáttal reagáló alkoholok azokat is magukba foglalják, amelyek: uretánt képeznek - ez az urctán könnyen átalakítható a kívánt primer aminná -, így az alkohol lehet például izobutanol, t-butanol, diizopropil-metanol, ciklopentanol, ciklohexanol, benzil-alkohol, difenil-metanol vagy trifenil-metanol. A reakciót végrehajthatjuk néhány órás, visszafolyató hűtő alatt végzett forralással, oldószerben, például benzolban, diklór-metánban, kloroformban vagy etil-acetátban szükség szerint bázis, úgymint trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében. (3) lépés A (3) általános képletű észtert (4) általános képletű aldehiddé redukáljuk. A redukciót redukálószer, úgymint nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid, h'tium-trimetoxi-alumínium-hidrid, vagy tftium-tri(t-butoxi)-ahimínium-hidrid alkalmazásával hajtjuk végre éteres oldószerben, úgymint etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, úgymint benzolban vagy toluolban, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. Szükség esetén a redukáló hatás erősségének szabályozására a reakcióközeghez hozzáadhatunk egy ciklusos amint, például pirrolidint, vagy N-etil-piperidinb A (4) általános képletű aldehid további redukálása egyes esetekben (5) általános képletű alkoholt eredményez. (4) lépés Az (5) általános képletű alkoholt (4) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az oxidációt kromátokkal, úgymint Jones-reagenssel, Collins-reagenssel, piridinium-klór-kromáttal vagy piridinium-dikromáttal végezzük oldószerben, úgymint dimetU-formamidban, dimetil-szulfoxidban, klórozott szénhidrogénben - például kloforomban - vagy aceIonban hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra hosszat (5) lépés A (4) általános képletű aldehidet ilid-vegyülettel reagáltatjuk, így (6) általános képletű enol-étert kapunk. Ezt a reakciót a Wittig-reakció szokásos módszerével hajthatjuk végre. Az ilid-vegyületet trifenil-foszfinból és klór-metil-éterből vagy bróm-metil-éterből állítjuk elő bázis, úgymint nátrium-hidrid, n-butil-lítium, kálium-t-butoxid, lítium-diizopropil-amin, nátrium- vagy kálium (metil-szulfinil-karbanion) jelenlétében. A reakciót oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy n-hexánban, toluolban, .vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt. (6) lépés A (6) általános képletű enol-étert savval hidrolizáljuk (7) általános képletű aldehiddé. Savként például hangyasavat, ecetsavat, sósavat, kénsavat vagy perklórsavat használhatunk. Oldószerként vizes alkoholokat, úgymint metanolt vagy etanolt, étereket, úgymint etil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy acetonitrilt használhatunk. A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. (7) lépés A (7) általános képletű aldehidet ilid-vegyülettel rear gáltatjuk, így a találmány szerinti (Ilb) általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. Az aldehid reagáltatását az ilid-vegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a Wittig-reakció szokásos módszerével hajtjuk végre A reakcióban használt foszfóniumsót trifenil-foszfinból készítjük bázis jelenlétében egy olyan halogén-alkánsavval vagy -alkénsavval reagál tatva, amely &>-helyzetű karboxilcsoportot tartalmaz. Az eljáráshoz alkalmazott 4-5 szénatomos halogén-alkánsav vagy -alkénsav lehet például 4-btóm-butánsav, 4-bróm-2-buténsav, 4-bróm-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
