203078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szulfonamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 203 078 B 22 -buténsav, 5-bróm-pentánsav, 5-bróm-2-penténsav, 5- -bróm-3-penténsav, 5-bróm-4-penténsav, 6-bróm-hexánsav, 6-bróm-2-hexénsav, 6-bróm-3-hexénsav, 6- -bróm-4-hexénsav, 6-bróm-5-hexénsav. A bázis lehet például nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-(metil-szulfmil-karbanion), n-butil-lítium, kálium-t-butoxid vagy lítium-diizopropil-amin. A reakciót oldószerben, úgymint éterben - például tetrahidrofuránban - n-hexánban, vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt A terméket tiszta Z-izomerje vagy Z- és E-izomeije keveréke alakjában kapjuk az alkalmazott reakciókörülményektől függően. Ennél a szakasznál a karboxiksoportot észterezzük, hogy megvédjük az ezután következő reakciókban. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével lehet végrehajtani: a karbonsavat alkohollal, úgymint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, butanollal vagy pentanollal reagáltatva szükség szerint katalizátor, úgymint száraz hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében; a karbonsavat savkloriddá alakítva, amelyet egy fent említett alkohollal reagál tatunk, bázis, úgymint fém magnézium, N,N-dimetil-anilin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében; diazo-metán alkalmazásával; dimetil-szulfát és diaza-biciklononén vagy diaza-bicikloundecén alkalmazásával. (8) lépés (h, eljárás) A találmány szerinti (7/6) általános képletű kiindulási anyagot a következő eljárással alakítjuk a találmány szerinti vegyületekké. A (Ilb) általános képletű vegyületet helyettesített szulfonil-kloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében, így a találmány szerinti (Ib) általános képletű szulfonamid- származékokat kapjuk. Az aminocsoportot védő csoportot szokásos módszerrel távolíthatjuk el, például savval - úgymint sósavval vagy kénsavval - vagy bázissal - úgymint nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy bárium-hidroxiddal - hidrolizálva, vagy savas bontással trifluor-ecetsawal, vagy hidiogenolízissel. A terméket a további lépésekben felhasználhatjuk ammóniumsója alakjában, de szükség szerint a szabad aminná is átalakíthatjuk egy megfelelő bázikus vegyülettel, úgymint nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatva. A karboxilcsoportot észterezhetjük azért, hogy megvédj ük az ezután következő reakciókban. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével lehet végrehajtani: a karbonsavat alkohollal, úgymint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, butanollal vagy pentanollal reagáltatva szükség szerint katalizátor, úgymint száraz hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében; a karbonsavat savkloriddá alakítva, amelyet egy fent említett alkohollal reagáltatunk, bázis, úgymint fémmagnézium, N,N-dimetil-anilin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében; diazometán alkalmazásával; dimetil-szulfát és diaza-biciklononén vagy diaza-bicikloundecén alkalmazásával. A szulfonamid-szánnazékot eredményező reakció néhányszor 10 perc alatt lezajlik oldószerben, úgymint diklór-metánban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban, bázikus vegyidet, úgymint piridin vagy trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten, egy olyan szulfonsav-halogenid alkalmazásával, amely tartalmazza a kívánt helyettesítőt, így például metán-szulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzol-szulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonü- vagy (dimetil-amino)-benzol szulfonil-kloriddal. Ebben a lépésben a találmány szerinti (Ib-a) általános képlet* karbonsavésztert állíthatjuk elő. Az (Ib-a) általános képletű karbonsavésztert továbbá átalakíthatjuk az (76-6) általános képletű szabad karbonsavvá szokásos módon végzett hidrolízissel. Katalizátorként sósavat, kénsavat, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként vizes metanolt, vizes e tanolt, vizes acetont vagy vizes acetonitrilt használunk. Kívánt esetben az (76-6) általános képletű karbonsavat átalakíthatjuk (Ib-c) általános képiéül karbonsavészterré szokásos módon, bázikus vegyülettel, így nátrium-metoxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium- - hidroxiddal, metil-morfolinnal, piridiimel, trietil-aminnal, glicinnel, valinnal vagy alaninnal kezelve. Ebben a lépésben az'[(Ib(2S'-t)] általános képletű 2S’-transz-szulfonamid-származékok [Ib-a(2S‘-t)] általános képletű karbonsavészterét; az [Ib(2R"-c)] általános keletű 2R’-cisz-szulfonamid-származékok [Ib-6(25*-/)] általános képletű szabad kaibonsavját, [Ib-c(25*-/)] általános képletű karbonsav sóját és [Ib-a(2R‘-c)] általános képletű karbonsavészterét; az [Ib-b(2R'-cj] általános képletű szabad karbonsavat és az [Ib-.c(2R*-c)] általános képletű karbonsav sót állítjuk elő. (1-8.) reakcióvázlat (1) lépés A (8) képletű laktont cianocsoport képződésével hasítjuk, így a (9) képletű karbonsavat kapjuk. A reakciót fém-cianiddal, úgymint kálium-, nátrium- vagy réz-cianiddal végezhetjük oldószerben, úgymint dimetil-szulfoxidban vagy dimeül-formamidban melegítés közben néhány óra hosszat (2) lépés A (9) képletű vegyidet karboxilcsoportját észterezzük, hogy a következő lépésben serkentsük az izomerizációt Az észterezést a karboxilcsoport észterezésére szokásos módszerrel hajtjuk végre, azaz például alkohol, úgymint metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy benzil-alkohol alkalmazásával, vagy diazo-metán vagy difenil-diazo-metán felhasználásával, vagy egy trifenil-metil-kloridot, ftalimido-metil-kloridot vagy 4-pikolil-kloridot alkalmazó módszerrel. Katalizátorként szükség szerint alkalmazhatunk savat úgymint sósavat kénsavat p-toluolszulfonsavat, vagy bázist úgymint nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot vagy trietü-amint. A reakciót végezhetjük oldószerben, úgymint alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például etil-éterben, vagy klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy kloroformban, vagy etil-acetátban, vagy dimetil-formamidban szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig. (3) lépés A (10) képletű cisz-formájú vegyületet izomerizáljuk a termodinamikailag stabil (11) képletű transz-izomerré. A reakciót végezhetjük oldószerben, úgymint alkohol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
