203076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxámsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203076B c) eljárásnál nyert termékből 1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítettünk a mobil fázis alkalmazásával és 5 |J alikvot részt az oszlopra adtunk. A két enantiomert 37 perces retenciós idővel (I, 1-izomer), illetve 43 perces retenciós idővel (II, d-izomer) nyertük. 2. példa (+)-(E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-feniI)-prop-2- enil/-acetohidroxámsav és (-)-(E)-N-/l-metU-3-(3- fenoxi-feniI)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav a) (E)-l-(3-fenoxi-fenü)-butén-on Az előző 1. Példa a) lépése szerint járunk el. b) (±)-(E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-en-3-ol 11,9 g előző a) lépés szerinti anyagot feloldunk 100 ml metanolban és lehűtjük -78 "C-ra, hozzáadunk nátrium-bórhidridet és 3 órán át keverjük, majd további 2 g nátrium-bórhidridet adagolunk és a keverést még 5 órán át folytatjuk, végül hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletre felmelegedni. Egy éjszakán át állni hagyjuk, betöményítjük, a maradékot 150 ml víz és 150 ml éter között megosztjuk, a szerves bázist elválasztjuk, vizes telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 12,01 g cím szerinti vegyületet nyerünk. c) (±)-(E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-en-3-il klóracetát 12,01 g előző d) lépés szerinti terméket és 5 g klór-ecetsavat feloldunk metilén-ldoridban, hozzáadunk 15 gDCC-t és 5 órán át keverjük, majd 0,5 g DMAP-t adagolunk hozzá felforraljuk és 1 órán át keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, szűrjük, a szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 mólos vizes sósavval, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml 1:1 arányú éter/petroléter eleggyel elkeverjük, betöményítjük, amikoris 15,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk. d) (+)-(E)-1 -(3-fenoxi-f enil)-bu t-1 -én-3 -ol és (-)-(E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3-ol 9,5 g előző c) lépés szerinti anyagot feloldunk 250 ml 0,1 mólos vizes foszfát-pufferben, nitrogénatmoszférában, hozzáadunk 150 mg lipázt (Fluka Cat. No. 62312), és a reakció folyamán automata burattából 1 mólos vizes nátrium-hidroxidot adagolunk a keverékhez annak érdekében, hogy a pH 7 értéken (14,5 ml kb. 27 óra alatt). 27 óra elteltével 250 ml metilén-kloridot adagolunk hozzá, a keveréket magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (éter). A lejövő eluátumot TLC-vel vizsgáljuk, az azonos frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris a következő anyagokat nyerjük: (+)-(E)-l-(3-fenoxifenil)-but-1 -én-3-ol (3,7 g, /a °D+8,47° (c.2.72, EtOH) és királis (E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3- il klóracetát (3,7 g). Az utóbbi vegyületet 50 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 1 g kálium-karbonátot és fél órán át keverjük, majd betöményítjük, a maradékot éter és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vizes telített nátrium-kloriddal 11 mossuk, majd betöményítjük, amikoris a következő vegyületet nyerjük: (-)-(E)-l-(3-fenoxi-fenil)-butl-én-3-ol (2,7 g, /o/20d -11,0'C (c.2.92, EtOH)). e) Királis N,0-bisz-(t-butoxi-karbonil)-N-/lmetil-3-(3-f enoxi-f enil)-prop-2-én-l-il/hidroxüamin Az előző d) lépés utolsó termékéből bemérünk 2,6 g-ot, hozzáadunk 2,65 g N-O bisz(terc-butoxikarbonü)-hdiroxil-amint és 4,25 g trifenü-foszfint, feloldjuk 30 ml toluolban, lehűtjük -78 ”C-rahidrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 10 ml toluolban oldott 2,9 g DEAD-t, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, amikoris 40/60 petrolétert (60 ml) adagolunk hozzá PI13P/O vegyület kicsapására. A kapott sötét színű gumiszerű anyagról az anyalúgot leöntjük, betöményítjük, amikoris szürkés-naracs színű olajos anyagot nyerünk, amelyet metilén-kloriddal szilikagélen kromatografálunk. Az eluátumot betöményítjük, a kapott sárga olajos anyagot ismételten egy másik szilikagél oszlopon kromatografáljuk (éter/metilén-klorid/40-60 petroléter= 1:1:8), az eluátumot betöményítjük, amikoris színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelynek mennyisége nagy vákuumban végzett szárítás után 1,97 g. f) (+)-(E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2- enil/-acetohidroxámsav (izomer II) 1,97 g előző e) lépés szerinti anyagot feloldunk 12 ml metilén-ldoridban, hozzáadunk 3 ml trifluorecetsavat nitrogénatmoszférában, a kapott keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, amikoris a hidroxil-amin vegyületet nyerjük viszkózus, szürkés-vörös színű olajos anyag formájában, amelyet 5 ml metilén-kloridban feloldunk. 5 ml piridint feloldunk 10 ml metüén-kloridban, lehűtjük -10 °C hőmérsékletre nitrogénatmoszférában és 2 perc leforgása alatt hozzáadunk 2 ml acetil-kloridot. Ezután hozzáadjuk az előzőek szerinti szürkés-vöröses színű olajos anyagot és 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 20 t%-os vizes citromsav oldatba öntjük, 3x100 ml éterrel extraháljuk, az ét eres extraktumokat egyesítjük, 50 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, és 2x500-500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris világossárga gumiszerű anyagot nyerünk. Ezt 25 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 1,19 g vízmentes kálium-karbonátot és fél órán át keverjük. Ezután betöményítjük, a maradékot 100 ml éter és 100 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk (100 ml), a bázikus oldatot feleslegben alkalmazott citromsavval megsavanyítjuk és 2x100-100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris gumiszerű anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát/40-60 petroléter 1:2 arányú elegyével elkeverünk, amikoris részleges kristályosodás indul meg, a kapott kristályos anyagot leszűrjük, az előző oldószerből átkristályosítjuk, vákuumban megszárítjuk, amikoris világoskrémszínű szilárd anyagot nyerünk (0,17 g), 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
