203076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxámsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU203076B oá 0 , , op 83-85 °C, lai d + 1,3 (lenyegeben racem anyag). Az eredeti kristályosításból származó szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterrel szilikagélen kromatografáljuk, az eluátumot betöményítjük, amikoris a kívánt terméket nyerjük sárga színű gumiszerű anyag formájában, amelyet nagyvákuumban megszárítunk, mennyisége 0,32 g, /o/20d + 94,8" (c:l ,00, EtOH). A királis HPLC módszerrel végzett vizsgálat alapján (1. Példa d) pont) megállapítható, hogy az anyag 90%-ban enantiomert tartalmaz (II izomer: I izomer=95,5). Az előző a) és f) lépések szerint eljárva a d) pontban nyert (+)-(E)-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3-ol-t (-)-(E)-N-/l-metU-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enü/ -acetohidroxaminsawá alakítunk (I izomer), /a/ d -98,7°, 96% (T izomer: II izomer=98:2). 3. példa (E)-N-l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/-prop-2-enil-acetohidroxámsav a) (E)-l-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/-butén-3-on 2 ml 10 n vizes nátrium-hidroxidot elkeverünk 150 ml acetonban oldott 23,3 g 3-(4-ldór-fenoxi)benzaldehiddel (Aldrich) és néhány percig erőteljesen keverjük, amikrois a hőmérséklet 32 °C-ra emelkedik. A keveréket 5 percig állni hagyjuk, majd 600 ml 2 mólos vizes sósavba öntjük és 200 ml 1:1 arányú éter/petroléter eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris az aldol terméket nyerjük. Ezt 300 ml toluolban felvesszük, hozzáadunk 1 gp-toluolszulfonsavat és 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagélen metilén-klorid/40-60 petroléter=l:l, majd 3:1 eleggyel kromatografáljuk és az eluátumot betöményítjük amikoris 19 g cím szerinti vegyületet nyerünk. b) (E)-l-/3-(4-ldór-fenoxi)-fenil/-butén-3-on oxim 19 g a) pont szerinti terméket és 6,9 g hidroxilamin-hidrokloridot feloldunk 100 ml metanolban, hozzáadunk 20 ml piridint és 1 órán át keverjük, majd betöményítjük, ismételten 200 ml éterben feloldjuk, 2 n vizes sósavval és telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikoris 20,3 g cím szerinti terméket nyerünk. c) (E)-N-l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidroxámsav 20 g előző b) pont szerinti terméket feloldunk 100 ml jégecetben, hozzáadunk 22 g nátrium-ciano-bórhidridet kis részletekben nitrogénatmoszférában 1,5 óra alatt, majd a keveréket 1,5 órán át keverjük. Ekkor további 2 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá, még egy fél órán át keverjük, majd 25 ml ecetsavanhidridet adagolunk hozzá és 1 órán át még keverjük. Ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml éterben feloldjuk, 2x250-250 ml vízzel, majd vizes, telített 13 nátrium-hidrogén-karbonáttal és vizes, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris a N,N-diacetilszármazékot nyerjük. Ezt 100 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 10 g vízmentes kálium-karbonátot és fél órán át keverjük, majd betöményítjük, a maradékot 250 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxidban feloldjuk és 2x250-250 ml éterrel mossuk. A bázikus oldatot jéggel lehűtjük, a pH értékét 3-ra beállítjuk koncentrált sósavval, majd 400 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes, telített nátriumkloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris 13 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet éter/40-60 pertoléter elegyből átkristályosítunk, ily módon 7,4 g terméket nyerünk, op 86-87 "C. 4. példa a) 3-(4-fluor-fenoxi)-toluol 1,8 g nátrium-hidridet 51,3 g 3-bróm-toluolban szuszpendálunk, hozzáadunk 8,4 g 4-fluor-fenolt kb 1/4 óra alatt keverés közben, majd a kapott reakciókeveréket 45 °C-ra melegítjük, amíg a gázképződés megszűnik (kb fél óra). Ezután a keveréket lehűtjük, hozzáadunk 3,75 g réz(I)-kloridot, majd 12 g TDA- 1-et 10 perc alatt hűtés közben, majd a keveréket 180 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 24 órán át melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml 2 mólos vizes sósavat adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot 2x100-100 ml 2 mólos vizes sósavval, majd 2 mólos vizes nátrium-hidroxiddal és végül jéggel (2x100 ml) mossuk, majd aktívszénnel kezeljük Hyflon átszűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikoris a kívánt terméket nyerjük, fo=130-135 “C/10Hgmm. b) 1 -dibróm-metil-3-(4-fluor-fenoxi)-benzol 9 g előző a) lépés szerint nyert anyagot elkeverünk 17,45gNBS-sel és 100 ml szén-tetrakloridban visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük, miközben IV lámpával megvilágítjuk. A keveréket a viszszafolyatás megindulásakor 50 ml AIBN-el kezeljük, majd 3/4 óra és 1,5 óra elteltével a kezelést megismételjük. A reakciókeveréket lehűtjük, további 2,44 g LBS-t és 50 mg AIBN-t adagolunk hozzá, a keveréket melegítjük és további 1,5 órán át besugározzuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a visszamaradó anyagot szén-tetrakloriddal mossuk, a szűrleteket és a mosófolyadékokat egyesítjük, betöményítjük, amikoris narancssárgásszürkés olajat nyerünk, amelyet nagy vákuumban megszárítunk. Ily módon 17,97 g cím szerinti vegyületet nyerünk. c) 3-(4-fluor-fenoxi)-benzaldehid 16,04 g előző b) pont szerint nyert vegyületet feloldunk 100 ml etanol és 25 ml víz elegyében, hozzáadunk 13,37 g precipitált kálcium-karbonátot és 20 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot 100 ml 2 mólos vizes sósavban felvesszük, majd 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, amikoris halványsárga olajos anyagot 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
