203076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxámsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203076B 5-LO aktivitás ((juM) 0,08 CO aktivitás (pM) 1,00 (E)-N-{l-metd-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav: 5-LO aktivitás (pM) 0,01 CO aktivitás (pM) 0,18 (E)-N-{l-metil-3-/3-(3-trifhior-metil)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav: 5-LQ aktivitás (pM) 0,11 CO aktivitás (pM) 1,00 (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil/prop-3 -enil}-acetohidroxámsav: 5-LO aktivitás (pM) 0,40 CO aktivitás (pM) (E)-N-{l-metil-3~/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav: 5-LO aktivitás (pM) 0,30 CO aktivitás (pivl) A fentiek szerinti, 5-LO és CO gátlás vizsgálatánál kapott adatok kedvezőbbek a korábbi európai szabadalmi bejelentésben ismertett analóg vegyületek hasonló adataival összehasonlítva ((E)-N-{3-(3- fenoxi-fenil)-prop-2-enil]-acetohidroxámsav), amely vegyidet a legközelebbi technika állása szerinti vegyidet. Az e vegyidéinél meghatározott 5- 1,0 aktivitás értéke 0,06 pmól és a CO aktivitás értéke 1 pmól. Ezen vizsgálatokat is a C pontban leírtak szerint végeztük. 2. Biológiai példa A következő vizsgálatokkal a találmány szerinti eljárással nyert (II) általános képletű vegyületeknek az ismert vegyületekkel (0,196 184 számú európai közzétételi irat) szembeni előnyös biológiai viselkedését mutatjuk be patkányok és tengeri malacok esetében. A következő a) és B) pontokban közölt adatok demonstrálják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek a plazmában nagyobb koncentrációban jelennek meg és ott hosszabb időn át jelen vannak. A D) és F) pontok szerinti vizsgálatok demonstrálják a találmány szerinti vegyületek jobb hatását LTB4 ex vivo visszaszorítására, nagyobb hatásosságot az OA-indukált hörgőszűküléssel szemben (PIP-ben mérve), valamint jobb in vivo 5-LO és CO-gátló hatásosságát. A) Maximális plazma-koncentráció patkányok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban) N-(3-fenoxi-cinnamil)-acetohidroxámsav - más néven N-/3-fenoxi-fenil/-prop-2- enil/-acetohidroxámsav - (0 196184 számú európai közzétételi irat, továbbiakban I vegyület): 1,46 pg/ml, N-/l-(3-fenoxi-sztirenil)-etil/-acetohidroxámsav - más néven N-/l-metil-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav (találmány 21 szerinti (II) képletnek megfelelő vegyület, továbbiakban T vegyület): 6,5 pg/ml, 10 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása esetén (PEG 300-ban): I vegyület: 0,95 pg/ml T vegyület: 1,31 pg/ml 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása tengeri malacoknak (PEG 300-ban): I vegyület: 4,0 pg/ml T vegyület: 12,9 pg/ml. B) A plazma koncentráció max log 10 értékének 50%-ra való csökkenéséhez szükséges idő patkányok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban): I vegyület: 6,2 óra T vegyület: 10 óra 10 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után: I vegyület: 1,7 óra Z vegyület: 5,9 óra C) A max. plazma koncentráció 50%-ra való csökkenéséhez szükséges idő tengeri malacok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban): I vegyület: 3,7 óra T vegyület: 6 óra D) LTB4 koncentráció (ex vivo) visszaállása az eredeti érték 60%-ára patkányok estében 10 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban) I vegyület: 3,8 óra Zvegyület:8óra E) OA-aeroszol (10 mg/ml 5 mp-en át) által kiváltott PIP %-os csökkenése érzékenyított tengeri malacok esetében 6 órával 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után I vegyület: 11% T vegyület: 52% F) 5-Lipoxigenáz (LO) és ciklooxigenáz (CO) in vitro gátlása: 5-LO: CO: I vegyület: 0,1 I vegyület: 1 T vegyület: 0,06 T vegyidet: 1 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek, valamint optikai izomerjeik előállítására - a képletben Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal, trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van, Ar’jelentése 1,4-vagy 1,4-fendén-csoport, V jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Q jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Q jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
