203076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-hidroxámsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203076B fiziológiailag elfogadható sója lehet, így például valamely az 1 -3. Példákban leírt vegyidet. G példa Porkapszula inhalációs célra Hatóanyag (0,5-7,0 pm por) 4 mg Laktóz (30-90 pm por) 46,0 mg A fenti összetevőket teljes homogenitásig keverjük, majd megfelelő méretű kemény zselatin kapszulába töltjük (50 mg/kapszula). H példa Aeroszol inhalációs példa 19 Hatóanyag (0,5-7,0 pm por) 200 mg Szorbitán-trioleát 100 mg Nátrium-szaccharin (0,5-7,0 pan por) 5 mg Metanol 2 mg Triklór-fluor-metán 4,2 g Diklór-difluor-metán 10,0 ml-ig A szorbitán-trioleátot és a metanolt feloldjuk a triklór-fluor-metánban, a nátrium-szaccharint és a hatóanyagot diszpergáljuk benne, majd a megfelelő aeroszol-artályokba tesszük és diklór-fluor-metánt a szeleprendszeren keresztül injektáljuk be. A kapott készítmény 2 mg hatóanyagot tartalmaz 100 jxl dózisban. 1. Biológiai példák A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyösebb hatását a technika állása szerint ismert vegyületekkel szemben, közelebbről a C pontban a (E)-N-/3-(3- fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohidroxaminsavat,a korábbi európai szabadalmi bejelentésben leírt analóg vegyületet, amelynél a nitrogénnel szomszédos metilén-csoport szubsztituálatlan, hasonlítjuk össze a találmány szerinti vegyületekkel. A követekző A pontban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felszívódását és a plazmában val tartózkodási idejét, a B pontban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságát a LTB4 stimulált szintézisének ex vivo gátlását, a C pontban bemutatjuk a vegyületek in vivo gátlását 5-LO-ra és CO-ra (az LTB4(lcukotrien B4) és TXB2 (tromboxán B2) az 5-lipoxigenázból és cildo-oxigenázból származtatott termékek. A. Maximális plazma koncentráció elérése nyulaknál 10 mg/kg PO adagolása után és a plazma koncentrációnak a maximum érték 50%-ra való csökkenésének ideje (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/ -acetohidroxámsav0,46 pg/ml (10,7 óra) (E)-N-{metü-2-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/-prop -2-enil}-acetohidroxámsav 0,07 pg/ml (4,3 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav0,16 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 0,93 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acctohidroxámsav0,71 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(3-trifluor-metil)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav0,84 |xg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-dikIór-fenoxi)-fenilprop-2-enil}-acetohidroxámsav 1,90 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enü}-acetohidroxámsav 1,07 pg/ml (11,3 óra) B. Stimulált LTB4 ex vivo szintézisének, az eredeti érték 50%-ra való visszatérés ideje nyulaknál 10 mg/kg PO adagolása után (E)-N-/l-metü-3-(3-fenoxi-feniI)-prop-2-enil/ -acetohidroxámsav 22,6 óra (E)-N-{-l-metil-3-/3-(4-metU-fenoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidroxámsav 2% (E)-N-{ 1 -metil-3-/3-(4-t-butü-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 2,4 óra (E)-N-{ 1 -metil -3 -/3 -(4 -klór-f enoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metU-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(3-trifluor-metil-fenoxi)fenil/-prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{1-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enü}-acetohidroxámsav 20,0 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(2,4-düuor-fenoxi)-fenil/prop-2-enü}-acetohidroxámsav 20,7 óra C. 5-lipoxigenáz (5-LO) és ciklo-oxigenáz (CO) in vitro gátlása Aszpirin-mentes normál egyedek vérét centrifugázzuk a leukocitáknak a vörös vérsejtktől és a vérlemezkéktől való elválasztására. A leukociákat ezután 5 mólos arahidonsawal homogenizáltuk, majd 37 °C hőmérsékleten 5 percig inkubáltuk. A reakciót felforralással állítottuk meg, majd az LTB4 és TXB4 meghatározására radioimmuno-vizsgálatot végeztünk. A kapott eredményeket IC50 (pmól) értékben fejeztük ki mint az enzimekkel szemben mutatott aktivitást. (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav 5-LD aktivitás (pM) 0,08 CO aktivitás (pM) 1,00 (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/prop2-enil}-acetohidroxámsav: 5-LO aktivitás (pM) 0,20 CO aktivitás (pM) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-t-butü-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav: 5-LO aktivitás (pM) 0,50 CO aktivitás (pM) (E)-N-{l-metü-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav: 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
