203072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szimmetrikus biciklo [3.3.0] oktándion-dikarbonsav-diészterek előállítására
HU 203072B A találmány szimmetrikus biciklo[3,3,0]oktándion-dikarbonsav-diészterek előállítására szolgáló új előállítási eljárásra vonatkozik. Az optikailag aktív 6a-karba-prosztaciklin és különösen néhány ebből levezethető vegyület - mint a 5 természetes prosztaciklin (PGI2) stabil analógjai - nagyfokú terápiás hasznossággal rendelkeznek /R.C. Nickolsen, M.H. Town, H. Vorbrüggen: Prostacyclin-Analogs, Medicinal Research Reviews, Vol.5, No. 1,1-53. oldal (1985)/. Ebben az újabb ke- 10 letű áttekintésben szereplő szintézisek hosszadalmasak és részben csak racém karbaciklineket eredményeznek. Különösen költségesek azok a szintetikus eljárások, amelyek a természetes PGl2-nek megfelelő abszolút konfigurációval rendelkező kar- 15 baciklineket eredményezik. Ennek oka az, hogy a könnyen hozzáférhető alkalmas kiindulási anyagok akirálisak és az optikai aktivitást a szintézis folyamata közben kell kialakítani, valamelyik ezen célra alkalmas közbenső fokozatban. 20 Ismert dolog, hogy a prosztaciklin- és karbaciklin-intermedierek szimmetrikus, prokirális dikarbonsav-diésztereit nagyon jó kitermeléssel és enantioszelektíven monokarbonsav-észterekké lehet elszappanosítani és dekarboxilezni, ha erre a célra bi- 25 zonyos enzimeket, különösen a-kimotripszint használnak (lásd a DE 36 38 760 6 számú leírásban) /(I)- dl)/. A fent említett eljáráshoz kiindulási anyagként használt (I) általános képletű szimmetrikus diész- 30 tért, a szakirodalom szerint 4-acetoxi-2-ciklopentén-1-ónból és egy aceton-dikarbonsav-észterből állítják elő. /V. Osterthun és E. Winterfeldt, Chem. Bér. 110,146 (1977); M. Harre, P. Raddatz, R. Walenta és E. Winterfeld, Angew. Chem. 94, 496 35 (1982)/. Mind a két publikációban kiemelik, hogy a 4-acetoxi-2-ciklopentén-l-onban levő acetoxicsoport a reakcióhoz szükséges kilépő csoport. A 4-acetoxi-2-ciklopentén-l-on előállítása azonban különösen költségesnek és ezen túlmenően gazdasági a- 40 lannak bizonyult. Előállítására mind a mai napig nem találtak gazdaságos szintézismódszert, így vissza kellett nyúlni a költséges 4-bróm-ciklopentén-l-on és ezüst-acetát kiindulási anyagokhoz. Azt találtuk, hogy a fentiekben megnevezett pro- 45 királis, szimmetrikus felépítésű /(I) általános képletű/ dikarbonsav-diésztereket nagyon jó kitermeléssel elő lehet állítani a könnyen hozzáférhető 4-hidroxi-2-ciklopentén-1 -ónból /P.G. Baraldi és szerzőtársai, Synthesis 1986,781; K. Ogura és szerzőtár- 50 sai.Tetr.Lett. 7976,759/vagy 4-terc-butoxi-2-ciklopentén-1-önből, illetőleg 4-kumil-oxi-2-ciklopentén-1-ónból /S. Takano és szerzőtársai, Chem. Pharm. Bull. 34, (8), 344 (1986); S. Takano és szerzőtársai, Heterocycles 16, 605 (1981)/ aceton-di- 55 karbonsav-észterekkel végzett reagáltatással. A 4-hidroxi-2-ciklopentén-l-on például a könnyen hozzáférhető 4-bróm-2-ciklopentén-lonból állítható elő, vízzel végzett semleges hidrolízis útján (Baraldi és szerzőtársai, Sythsis 1986,781). 60 A 4-terc-butoxi-2-ciklopentén-1 -on például ciklopentadiénből állítható elő /Takano és szerzőtársai, Heterocycles, 16 (1986) 605/; a ciklopentadiént terc-butil-hidroperoxiddal 3-acetoxi-5-terc-butoxi-ciklopenténné (Takano szerint 3a és 3b jelölésű 65 1 vegyületek) alakítják át, réz-acetát és ferro-szulfát jelenlétében. Metanolízis után kálium-karbonát jelenlétében a kapott 4-terc-butoxi-2-ciklopentén-lol-t az la. példa szerint ketonná alakítjuk át. A kumiloxi-2-ciklopentén-l-on analóg módon állítható elő /például Takano és szerzőtársai szerinti, Chem.Pharm. Bull., 34, 3445-3446, (1986) és 3a. példa/. A találmány ily módon alkalmas az (I) általános képletű szimmetrikus prokirális diészterek gazdaságos előállítására. A találmány ily módon az (I) általános képletű biciklo[3,3,0]oktándion-dikarbonsav-diészterek előállítására vonatkozik, a képletben Rí egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, 4-helyzetben szubsztituált 2-ciklopenténonszármazékok (TV) általános képletű vegyietekkel j való reagáltatása útján; az eljárást az jellemzi, hogy valamely (III) általános képletű 2-ciklopenténonszármazékot - ahol R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoport - egy (TV) általános képletű acetondikarbonsav-diészterrel, amelyben Rí jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy bázis jelenlétében. A fenti eljárás során bázisként például káliumkarbonátot, nátrium-karbonátot vagy egy tercier amint, mint például diizopropil-etil-amint használhatunk. A reakciót -60 °C és +60 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0°-40°C között valósítjuk meg. Oldószerként, vagy oldószerelegyek komponenseként például metanolt, etanolt, izopropanolt, metilén-dikloridot, tetrahidrofuránt és ezekhez hasonlókat használhatunk. 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportként például a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, az izopropilcsoport, az n-butil-csoport, az izobutilcsoport, a terc-butil-csoport, az n-pentil-csoport, az izopentil-csoport, a neopentil-csoport, az n-hexil-csoport, vagy az izohexilcsoport, és ezekhez hasonlók jönnek számításba. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkil-fenilcsoportok, ' ezek közül a kumilcsoportot nevezzük meg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) álta- 1 lános képletű vegyületeket farmakológiailag hatásos prosztaciklin-származékok előállítására használjuk. így az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag hatásos karbaciklin-származékok előállításához alkalmazhatjuk, /lásd: R.C. Nickolson, M.N. Town és H. Vorbrüggen, Medicinal Research Review 5,1 (1985) és PA. Aristoff a Prostaglandin, Thromboxane and Leukoriene Research. Vol. 15, (1985) közleményben/. A 2,4-bisz(metoxi-karbonil)-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dionból kiindulva például több lépcsős szintézissel el lehet jutni az „Iloprost” nevű hatóanyaghoz. A nevezett kiindulási vegyületet a DE 36 38 760.6 számú leírásban ismertetett eljárással például a-kimotripszinnel enantioszelektív módon enzimatikusau elszappanosítjuk a (Ha) képletű optikailag aktív monoészterré. A (na) vegyület karbonilcsoportjának regioszelektív megvédése után, melyet hangyasav-etil-észterrel végzünk 2,2-dimetil-l,3- diol és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav 2 2
