203072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szimmetrikus biciklo [3.3.0] oktándion-dikarbonsav-diészterek előállítására
HU 203072B jelenlétében, a (Db) képletű vegyületet nátriumbór-hidriddel etanolban redukáljuk és így (V) képletű alkoholt kapunk. Ebből szililétert képzünk /(VI) képlet/, majd redukciót végzünk diizobutil-alumínium-hidriddel toluolos közegben, -70 °C hőmérsékleten. így (VII) képletű aldehidet kapunk, melyet 3- metil-2-oxo-hept-5-in-foszfonsav-dimetil-észte rrel és nátrium-hidriddel kondenzálunk és így (VIII) képletű cuß-telitetlen ketont kapunk. Ezt a (VIE) képletű ketont (IX) képletű alkohollá redukáljuk, majd ebből a védőcsoport lehasításával (X) képletű dióihoz jutunk. Ez utóbbiból tetrahidropiranil-étert képezünk és így (XI) képletű ketont kapunk, melyet 4- karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidból képezett ilénnel végzett Wittig-reakcióval (XH) általános képletű vegyületté, majd a védőcsoportok vizes ecetsavval történő lehasításával Iloprost nevű karbaciklin-származékká alakítunk (ld. a folyamatábrát). A következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás megmagyarázására szolgálnak, de magát a találmányt nem korlátozzák. 1. példa 2.4- Bisz(metoxi-karbonü)-biciklo[3.3.0]oktán- 3,7-dion 80,1 g kálium-karbonátot szuszpendálunk 670 ml metanolban és ehhez 24 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 66 g 4-terc-butoxi-2-ciklopentén-l-on és 72,1 gaceton-dikarbonsav-dimetil-észter 165 ml metanollal készített oldatát, majd az elegyet argonatmoszféra alatt 23 óra hosszat keverjük 25 °C hőmérsékleten. Ezt követően az elegyet 30%-os citromsav-oldattal pH - 4 értékre megsavanyítjuk, majd vízzel hígítjuk és öt ízben metilén-dikloriddal extraháljuk. Ezután a szerves fázist háromszor nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Etil-acetát - hexán elegyekkel történő eluálással 64 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag f ormájában. IR (CHCb): 3022, 2962, 1740, 1665, 1624, 1445/cm. A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: la) 4-terc-Butoxi-2-ciklopentén-l-on 750 ml acetonban feloldunk 64,7 g 4-terc-butoxi-2-ciklopentén-l-olt/előállítvaciklopentadiénből S. Takano és szerzőtársai közleménye szerint, Heterocycles 16,605 (1981)/, ma jd az oldathoz -30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 90 ml Jones-reagenst (króm-trioxid kénsavban) és az elegyet 20 percig -30 ’C-on keverjük. Ezután 50 ml izopropil-alkoholt csepegtetünk hozzá, éterrel hígítjuk és vízzel többször kirázzuk. Ezt követően nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk az 1. példa szerinti kondenzációs reakcióhoz. 2. példa 2.4- Bisz(etoxi-karboniI)-biciklo[3.3.0]-oktán-3 3,7-dión 27 g kálium-karbonátot szuszpendálunk 116 ml etanolban és hozzá a szuszpenzióhoz argonatmoszféra alatt, 0 "C hőmérsékleten végzett keverés közben hozzácsepegtetjük 13,7 g 4-hidroxi-2-ciklopentén-l-on /előállítva például 2-metil-furánból v. Clauson-Kas és szerzőtársai szerint, Acta chem. Scand. 1947,619, vagy Sn thesis 1986,781/ és 25,36 ml acetondikarbonsav-dietil-észter 42 ml etanollal készített oldatát és ezt követően az elegyet egy órán át 0 °C-on, majd 24 órán át 25 °C-on keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, 200 ml vizet adunk hozzá, 20%-os citromsav-oldat hozzáadásával pH - 4 értékűre megsavanyítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk és a szerves kivonatot nátrium-kloridoldattal mossuk. Mindezek után magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Ennek során etil-acetátá - hexán elegyekkel 28 g cím szerinti vegyületet eluálunk, színtelen olajos anyag formájában. IR (CHCI3): 3021, 2960, 1740, 1665, 1624, 1446/cm. 3. példa 2,4-Bisz(metoxi-karbonil)-biciklo[3.3.0]-oktán-3,7-dion 7,5 ml metanolban szuszpendálunk 900 mg kálium-karbonátot, majd a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 1 g 4-kumil-oxi-2-ciklopentén-l-on és 0,83 g aceton-dikarbonsav-dimetil-észter 1,9 ml metanollal készített oldatát. Ezután az elegyet 24 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten és argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően az elegyet 30%-os citromsav oldattal pH«4 értékűre megsavanyítjuk, majd vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal ötször extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal háromszor extraháljuk, ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, melynek során etil-acetát - hexán elegyekkel végezzük az eluálást. Ilyen módon gyengén rózsaszínű olajos anyag formájában 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (CHC13): 3021, 2960, 1740, 1665, 1624, 1446/cm. Ezen cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 3a) 4-Kumil-oxi-2-ciklopentén- 1-on 50 ml acetonban feloldunk 4,1 g 4-kumil-oxi-2- ciklopentén-l-olt /előállítva ciklopentadiénből S. Takano szerint, Chem. Pharm. Bull. 34, 3445 (1986)/, majd az oldathoz -30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6 ml Jones-reagenst és az elegyet 20 percen át -30 °C-on keverjük. Ezt követően 6 ml izopropanolt csepegtetünk hozzá, éterrel hígítjuk és több ízben vízzel kirázzuk. Ezután az anyagot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen keresztül szűrjük, ehhez a művelethez hexán - etil-acetát elegyeket használunk és így színtelen olaj formájában 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
