202926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-on-származékok és enantiomerjeik előállítására
1 HU 202 926 B 2 A találmány új eljárás a 8,8-dihalogén-biciklo[4.2.0]okt-2-én optikailag aktív 7-oxo- és 7-hidroxiszármazékainak előállítására a 8,8-dihalogén-biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-on sztereospecifikus mikrobiológiai rezolválása és kívánt esetben a kapott optikailag aktív 7-oxo-származék redukciója illetőleg a kapott optikailag aktiv 7-hidroxi-származék oxidációja útján. Ezzel az eljárással a 8,8-dihalogén-biciklo[4.2.0]-okt- 2-én-7-on 3-általános képletú racém alakjából - a képletben X és Y halogénatomot képvisel - kiindulva mind az említett 7-oxo-vegyület mindkét, (4) illetőleg (7) általános képletú enantiomerje, mind a megfelelő 7- hidroxi-vegyület mindkét, (5) és (6) általános képletú enantiomerje egyszeri! módon és jó hatásfokkal állítható elő. Ezek a vegyületek értékes köztitermékek a kardiovaszkuláris rendellenességek gyógykezelésére alkalmas biciklo[4.2.0]oktán- származékok szintézisében, Ezeknek a vegyületeknek az előállítására már többféle eljárást javasoltak. így a 196 617 szám alatt közzétett 86 104 158.0 sz. európai szabadalmi bejelentés olyan eljárást ismertet, amelyben a köztitermékként szükséges optikailag aktív biciklo[4.2.0]oktán- származékokat egy három lépésből álló módszerrel választják szét a megfelelő izomerek diasztereomer elegyéből: (1) kobalt- komplexet képeznek; (2) ezt a komplexet kromatográfiásan elválasztják; és (3) a diasztereomerek kobalt-komplexéből kinyerik az izomereket. Technológiai és gazdasági szempontból szükségesnek látszott egy olyan eljárás a kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas biciklo[4.2.0]-oktán származékok előállítására, amely nem tartalmazná a fenti három lépést. Ennek a feladatnak a megoldására is javasoltak már többféle módszert. így a 4 130 721 zsámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy eljárást a biciklo[4.2.0]okt-2- én-7-on racém elegyének kémiai rezolválására. A fenti ketont 1- efedrinnel kondenzálva diasztereomer oxazolidin elegyet kapnak. Az oxazolidin izomereket szelektív kristályosítással választják szét, és a keton optikailag aktív izomerjét az oxazolidin savas hidrolízisével regenerálják. R.F. Newton és munkatársai (Journal of the Chemical Society, Chemical Commumication, 1979, 908) ismertetik a biciklo[3.2.0]hept-2-én-6-on racém elegyének mikrobiológiai úton történő szétválasztását sütőipari élesztő alkalmazásával. Ennek az ismert eljárásnak két hátránya van; 1) az élesztő hatására bekövetkező redukció nem regioszelektív, így exo- és endo- hidroxilcsoportokat tartalmazó izomerelegy képződik, és az izomereket kromatográfíával kell szétválasztani; 2) a redukció nem enantioszelektív, a kívánt és a nem-kívánt izomer 10:1 arányú elegye képződik. A kapott alkoholt ezután Jones-féle reagenssel kell oxidálni, hogy regenerálják a megfelelő enantiomerben dúsított ketont. H.G. Davies és munkatársai [Tetrahedron Letters, 27, 1093 (1986)] eljárást ismertetnek a 7-endo-klórbiciklo-[3.2.0]hept-2-én-6-on enantiomerjeiből álló elegy szétválasztására 3alfa,20beta- hidroxi-szteroiddehidrogenáz felhasználásával. A klór-keton enzimes redukciója kizárólag a 6-endo-alkoholt szolgáltatja. A redukció azonban nem enantioszelektív, és a kívánt valamint a nem-kívánt enantiomer 10:1 arányú elegyét eredményezi. Az alkoholt elválasztják a reagálatlan ketontól, majd oxidálószerrel történő kezeléssel alakítják át a megfelelő enantiomerben dúsított ketonná. Az említett gyógyászatilag értékes biciklo[4.2.0]oktán- származékok technológiailag előnyösebb és jobb hatásfokot biztosító előállítására egy új szintézisutat dolgoztunk ki, amelyben kulcsfontosságú köztitermékként a (3) általános képletú 8,8-dihalogén-biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-on optikailag aktív származékai szerepebek, amelyek a jelen találmány szerint egyszeri! módon, jó hozammal és nagy optikai tisztaságban állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás az elábbi lépésekből áll: 1. a (3) általános képletú 8,8-dihalogén-biciklo[4.2.0]okt-2-én- 7-on vegyületet mikrobiológiai úton, valamely Saccharomyces élesztő tenyészetével vagy az ilyen tenyészetből nyert enzimmel kezeljük, amikor is a (4) általános képletú (lS,6R)-8,8-dihalogén- biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-on és az (5) általános képletú (lR,6S,7S)-8,8-dihalogén-biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-ol elegyét kapjuk; 2. a (4) és (5) általános képletú vegyületet elválasztjuk; 3. kívánt esetben a kapott (5) általános képletú (1R,6S,7S)- alkoholt a megfelelő (7) általános képletú (lR,6S)-dihalogén- biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-onná oxidáljuk; 4. kívánt esetben a kapott (4) általános képletú (lS,6R)-ketont a megfelelő (6) általános képletú (lS,6R,7R)-8,8-dihalogén- biciklo[4.2.0]okt-2-én-7- ollá redukáljuk. A találmány szerinti eljárás kulcslépése a (3) általános képletú vegyület mikrobiológiai úton történő redukciója. Ez azt a meglepő eredményt szolgáltatja, hogy a (3) általános képletú vegyületnek csak az egyik enantiomerjét, nevezetesen a (7) általános képletú enantiomert redukálja gyorsan az igen nagy optikai tisztaságú (5) általános képletú alkohollá, míg a másik enantiomer, a (4) általános képletú vegyület reagálatlanul marad vissza, szintén igen nagy optikai tisztasággal. Ez nem várt módon jobb eredmény, összehasonlítva az enantiomerek hagyományos szétválasztására irányuló próbálkozásokkal, amikor például először diasztereomer ketálokat vagy oxazolidbeket készítenek egy (3) általános képletú vegyület és optikailag aktív reagensek reakciójával, majd a diasztereomereket fárasztó, több kristályosításból álló eljárással elválasztják. A találmány szerinti eljárás más ketonok mikrobiológiai úton történő redukciójához képest is meglepően kedvező eredményt ad, mivel kivételesen gyorsan lejátszódik, és mivel csak az egyik enantiomer redukálódik, a termékek könnyen elválaszthatók. További nem várt és kedvező eredmény az, hogy az (5) és (6) általános képletú alkohol szilárd anyag, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
