202926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-on-származékok és enantiomerjeik előállítására
1 HU 202 926 B 2 ezért átkristályosítható a maximális optikai tisztaság eléréséig. A találmány szerinti eljárás fentebb ismertetett lépéseit az A. reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás gyakorlati kivitele során célszerűen az alábbi módon járunk el: Az első lépésben a (3) általános képletű 8,8-dihalogén- biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-on-t, előnyösen a 8,8- diklór-biciklo- [4.2.0]okt-2-én-7-on-t valamilyen Saccharomyces tenyészettel, előnyösen sütőipari élesztővel (Saccharomyces cerevisiae) kezeljük, adott esetben élesztő táptalaj és egy cukor, így glükóz, dextróz vagy előnyösen szacharóz jelenlétében. A kiindulási keton minden grammjára általában 2-25 g, előnyösen 8-15 g sütőipari élesztőt veszünk, továbbá 0-1,0 g célszerűen körülbelül 0,7 g élesztő táptalajt és mintegy 0-2,0 g, előnyösen körülbelül 0,5 g szacharózt. A reakciót az élesztő számára nem ártalmas oldószerben folytatjuk le, célszerűen valamely vízzel hígított rövid szénláncú (2-4 szénatomos) alkoholban, így például 2- 10% etanolt, előnyösen körülbelül 5% etanolt tartalmazó vízben, 20-40 'C-on, előnyösen 33 'C körüli hőmérsékleten, 15 perc és 2 óra közötti idő alatt, előnyösen mintegy 45 perc alatt. A (4) általános képletű ketont és az (5) általános képletű alkoholt a szokásos módon különítjük el, választjuk szét és tisztítjuk, előnyösen oszlopkromatográfíával. A (4) általános képletű ketont kívánt esetben olyan önmagukban ismert módszerekkel redukálhatjuk a (6) általános képletű alkohollá, amelyek alkalmasak az oxocsoport redukciójára, ugyanakkor azonban nem befolyásolják az 1-es és 2-es szénatom közötti kettőskötést. Erre a célra például egy enyhe redukálószert alkalmazhatunk, majd a terméket alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. Például a (4) általános képletű ketont 1-10 mólekvivalens, előnyösen 2-4 mólekvivalens mennyiségű nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk protikus oldószerben, így vízben, etanolban vagy előnyösen metanolban, 0-25 ”C-on, előnyösen 5 °C körüli hőmérsékleten, általában 15 perc és 4 óra közötti ideig, előnyösen 1 órán át. Ekkor a (6) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet a szokásos módon különítünk el és tisztítunk, előnyösen átkristályosítással. Az (5) általános képletű alkoholt kívánt esetben a megfelelő (7) általános képletű ketonná alakítjuk olyan oxidálószer segítségével, amely alkalmas szekunder alkohol ketonná oxidálására. Ilyenek például a következő: kálium-permanganát, ruténium-tetroxid, Moffattoxidáció, dimetil- szulfoxid/ecetsavanhidrid és ezeknek a módszereknek a módosításai, N-bróm-acetamid és N- bróm-szukcinimid, krómsav és kénsav vizes oldata (Jones-reagens), nátrium-bikromát vagy valamely szerves krómreagens, előnyösen piridinium-klór-kromát. Általában úgy járunk el, hogy a ketont 1,5-4 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 2 mólekvivalens mennyiségű piridinium-klór- kromáttal reagáltatjuk 4- 10 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 6 mólekvivalens mennyiségű magnézium-szulfát jelenlétében, közömbös oldószerben, például kloroformban vagy előnyösen diklór- metánban. A reakciót 30-70 °C-on, előnyösen 45 'C körüli hőmérsékleten 2-10 óra alatt, előnyösen körülbelül 4 óra alatt folytatjuk le. Amikor a reakció lényegében befejeződött, a termékeket elkülönítjük és tisztítjuk, önmagukban ismert módszerekkel. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, az X és Y helyén halogénatomot tartalmazó (3) általános képletű racém 8,8- dihalogén-biciklo[4.2.0]okt-2-én-7- onok ismert vegyületek, amelyek 1,3-ciklohexadiénből állíthatók elő, a megfelelő dihalogén-acetil-kloriddal való reagáltatás útján. Ezt a reakciót részletesen a Tetrahedron 27, 615 (1971) közlemény ismerteti. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint mikroorganizmusként sütőipati élesztőt alkalmazunk. Egy különösen előnyös kiviteli mód esetében az X és Y helyén klóratomot tartalmazó vegyületből indulunk ki. Egy további előnyös kiviteli módnál oxidálószerként piridinium-klór-kromátot használunk. Az élesztővel való kezelés útján kapón és a fermentációs termékből elkülönített (4) és (5) általános képletű vegyületek, valamint az ezekből redukció illetőleg oxidáció útján előállított (6) és (7) általános képletű vegyületek egyszerű átkristályosításával gyakorlatilag 100%-os optikai tisztaságú enantiomereket kapunk. Az eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa (lS,6R)-8,8-Diklór-biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-on és (lR,6S,7S)-8,8- diklór-biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-ol előállítása - a (4) illetve (5) általános képletnek megfelelő vegyületek A. 3 liter víz, 150 g aktív sütőipari élesztő, 15 g étkezési élesztő és 10 g szacharóz elegyét 32 °C-on keverjük. 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 24 g 8,8-diklór-biciklo[4.2.0]-okt-2-én- 7-on - amelyet 1,3-ciklohexadién és diklór-acetil-klorid reakciójával [Tetrahedron, 27, 615 (1971)] állítottunk elő - 170 ml etanollal készített oldatát, azután további 5 g szacharózt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, az élsztőt centrifúgálással eltávolítjuk, acetonnal mossuk, és a mosófolyadékokat egyesítjük a centrifugáról elvezetett vizes termékkel. A vizes oldatot etilacetáttal többször mossuk, a szerves mosófolyadékokat egyesítjük, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatogragáljuk. Az elúciót 5% acetont tartalmazó hexánnal kezdjük el, majd az aceton koncentrációját fokozatosan növeljük, és tiszta acetonnal fejezzük be az elúciót. Ilyen módon 4,0 g (lS,6R)-8,8-diklór-biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-on-t [a (4) általános képletnek megfelelő vegyületet] kapunk folyadék alakjában, [a] c5 - -78,7' (c-0,8; kloroform), továbbá 8,8 g nyers (lR,6S,7S)-8,8-diklór-biciklo[4.2.0]okt-2-én-7-ol-t [az (5) általános képletnek megfelelő vegyület] nyerünk. Ez utóbbit hexánból átkristályosítva 6,4 g tiszta, az (5) általános képletnek megfelelő cím szerinti terméket kapunk op: 86—87 “C, [a]y - -217,1' (c—0,6; kloroform). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
