202889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-propil-alfa-, béta- és gamma- ciklodextrin előállítására
1 HU 202 889 A 2 A találmány tárgya új ipari eljárás szennyező anyagoktól mentes részlegesen, nagyobbrészt a szekunder hidroxilcsoportokon szubsztituált 2-hidroxi-propilalfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin előállítására alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin és propilén-oxid reagáltatásával vizes oldatban, bázis jelenlétében, 0- 35 °C-on, atmoszferikus nyomáson. A termék kinyerése kristályosítással történik. A ciklodextrinek, mint ciklikus oligoszacharidok, megfelelő méretű vendégmolekulákkal zárványkomplexeket képeznek. A komplexképzés előnyösen felhasználható vízben rosszul oldódó gyógyszer-, illetve egyéb hatóanyagok szolubilizálására, a komplexált anyagok stabilitásának növelésére, kémiai reakciók szelektivitásának fokozására és még számos egyéb területen (J. Szejtli, Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982). A természetes ciklodextrinek kémiai módosításaival előnyös tulajdonságaik tovább fokozhatok, speciális célokra.kívánt tulajdonságokkal rendelkező származékok állíthatók elő (A. P. Croft, R. A. Bartsch, Tetrahedron 39,1417 [1982]). A béta-ciklodextrin-származékok előállításánál egyik fő cél az alapmolekula alacsony vízoldékonyságának (1,8t%, 25 °C) növelése. A sokat vizsgált, metilezett származékok közül például a kémiailag egységesen, kristályos formában előállítható heptakisz-(2,6-di-0-metil)-béta-ciklodextrin vízoldékonysága (571%, 25 °C) már teljesen kielégítő. Az előnyök mellett viszont hátrányos tulajdonságok is megjelennek. Vízoldékonysága a hőmérséklet növelésével csökken, melegítve kristályosodik. Ez a tulajdonsága akadályozza például az injekciós készítményekben való felhasználását, mivel jelenlétében a szokásos hősterilezés nem alkalmazható. Hemolitikus aktivitása is fokozódik. Akut toxicitást vizsgálva (i.v., patkány) a béta-ciklodextrinnél: 450 mg/kg, a heptakisz-2,6-di-0-metil/béta-ciklodextrinnél 200 mg/kg LD50 értékek adódtak (B. W. Müller, K. Brauns, Int. J. Pharm., 26, 77 [1985]). Az oldékonyságnövelést kísérő hátrányok elkerülhetőek statisztikus szubsztitúciót eredményező reakciókörülmények között hidrofil szubsztituensek bevitelével. A fentiek szerint előállított számos vegyület összehasonlító vizsgálatai során kiemelkedően előnyös tulajdonságokat mutattak a 2-hidroxi-propil-béta-ciklodextrin-származékok. Vízoldékonyságuk az alapvegyületnél nagyságrenddel jobb és a hőmérséklet emelésével nő. A fentiek szerint mért LD50 érték nagyobb mint 2000 mg/kg. (B. W. Müller, K. Brauns, Int. J. Pharm., 26, 77 [1985]; J. Pitha, S. M. Harman, M. E. Michel, J. Pharm. Sei., 75,165 [1985]). Komplexképző tulajdonságai jók, számos gyógyszer oldódási tulajdonságait előnyösen befolyásolják (U. Brauns, B. W. Müller, Eur. Pat. Appl. EP149 197 [1985]). A béta-ciklodextrin esetében a 2-hidroxi-propil származékok alkalmas körülmények között 1,2-propilén-oxid segítségével állíthatóak elő. A reakció során a béta-ciklodextrint alkotó 7 db D-glükóz molekula 2- es, 3-as és 6-os szénatomjaihoz kapcsolódó hidroxilcsoportok - összesen: 3x7-21 db - a reakciókörülményektől is függő arányban, de döntően véletlenszerűen szubsztituálódnak. A szubsztitúció mértéke az 1,2-propilén-oxid: bétaciklodextrin alkalmazott aránnyal befolyásolható. A szubsztitúció mértékének jellemzése a szakirodalomban nem konzekvens. Az egyértelműség érdekében célszerű az alábbi fogalmakat definiálni, figyelembe véve a lehetséges analitikai megközelítéseket is. A szubsztitúciós fok (S) megadja egy adott glükóz egységen a helyettesített hidroxilcsoportok számát. Értéke 1,2,3 lehet. Az átlagos szubsztitúciós fok (DS) megadja egy adott ciklodextrin gyűrűn belül egy glükóz egységen helyettesített hidroxilcsoportok átlagos számát. Értéke béta-ciklodextrin esetén 0 és 3,0 között folyamatosan változhat. Ha a ciklodextrint - mint jelen esetben is - hidroxialkil-csoporttal szubsztituáljuk, úgy a bevitt szubsztituens hidroxilcsoportja is szubsztituálódhat egy újabb hidroxi-alkil-csoporttal, oligomer, illetve polimer lánc kialakulását eredményezve. Ilyen esetben használatos az átlagos moláris szubsztitúciós fok (MS), amely megadja a glükóz egységen levő szubsztituensek számát egy ciklodextrin gyűrűre vonatkoztatva. Értéke 0-ról folyamatosan 3 fölé is emelkedhet. Az MS/DS hányados megadja az átlagos polimerizációs fokot (DP). A gyűrű szubsztitúciós fok (RS) megadja egy adott ciklodextrin-gyűrűn levő szubsztituensek számát. Értéke béta-ciklodextrin esetén 0 és 21 közötti egész számokat veheti fel, de DP > 1 esetben 21 fölé is emelkedhet. A termék átlagos szubsztitúciós foka (PS) megadja az adott összetételű termékben egy ciklodextrin gyűrűn levő szubsztituensek átlagos számát. Értéke a béta-ciklodextrin esetén 0 és 21 között folyamatosan változhat. Dp > 1 esetben 21 fölé emelkedhet. A béta-ciklodextrin és az 1,2-propilén-oxid reakciójából nyert termék több szempontból is heterogén. Adott PS szubsztitúciós fokú tennék több - tíz körüli számú - eltérő szubsztitúciós fokú (RS) ciklodextrin molekula keveréke. A keverékben levő egy adott RS szubsztitúciós fokú gyűrűn belül az egyes glükózegységek szubsztitúciós foka (S) szintén eltérő és ráadásul ezek egymáshoz képest különböző sorrendben helyezkedhetnek el. Végül egy adott S szubsztitúciós fokú glükóz egységen belül a szubsztituens három különböző pozícióban helyezkedhet el. A fentiekből következően a 2-hidroxi-propil-béta-ciklodextrin igen nagyszámú izomer keverékéből álló termék, amelyet általában a PS szubsztitúciós fokkal jellemeznek. A 2-hidroxi-propil-béta-ciklodextrin első előállítását Gramera és mtsai írják le. (R. E. Gramera, R. J. Caimi, US Pat. 3459731 [1969]). Eljárásuk szerint a béta-ciklodextrint 1,2-propilén-oxidban szuszpendálva, metanolos oldatban adagolt nátrium-hidroxid katalizátort alkalmazva reagáltatják nyomás alatt, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
