202889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-propil-alfa-, béta- és gamma- ciklodextrin előállítására
1 HU 202 889 A 2 120 °C-on, 27 órán át. Feldolgozás során a bázist borkősawal semlegesítik, majd a keletkező sót kiszűrik. A melléktermékként keletkező polipropilénglikol alacsonyabb polimerizációs fokú frakcióját vákuumdesztülációval, a közti frakciót dialízissel távolít ják el, míg a magasabb polimerizációs fokú polipropilénglikol szennyeződésként a termékben marad. A magas hőmérséklet és nyomás alatt végzett reakció ipari szempontból nem előnyös, mert növeli a 35 °C-os forráspontú, erősen mérgező propilén-oxid üzemi térbe kerülésének veszélyét. Az adott reakciókörülmények között a polimerizáció előtérbe kerül, így igen magas (MS-40-50) moláris szubsztitúciós fokú termék keletkezik. Az adott feldolgozással a termék nem tisztítható kellő mértékben, így nem szilárd, hanem csak olajos formában áll elő. A 2-hidroxi-propil-béta-ciklodextrin tiszta formában történő előállítását, a laboratóriumi szintézis optimalizálását, a termék részletes jellemzését Pitha és mtsai végezték el (J. Pitha, J. Inclusion Phenomena, 2, 477 [1984]; J. Pitha and J. Pitha, J. Pharm. Sei., 74,987 [1985]; J. Pitha, J. Milecki, H. Fales, L. Pannell and K. Uekama.Int. J. Pharm., 29,73 [1986]). Eljárásuk szerint a béta-ciklodextrint vizes oldatban (0,4-0,6 g béta-ciklodextrin/ml víz) nátrium-hidroxid katalizátor mellett (10 mól nátrium-hidroxid)/l mól béta-ciklodextrin), atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten, 24-72 órán át reagáltatjuk a kívánt szubsztitúciós fokot eredményező mennyiségű 1,2-propilén-oxiddal. A reakcióelegy feldolgozása során először a bázist sósavval semlegesítik, majd az oldatot vákuumban szárazra párolják. A kapott kristályos szirupot etanolban szuszpendálják, a nem oldódó nátrium-kloridot kiszűrik. A szűrletet vákuumban ismételten szárazra párolják, a kapott szirupot vízben oldják és a propilénlikol melléktermék eltávolítása érdekében dializálják. A dializált oldatot liofilezéssel vízmentesítik, majd a visszamaradt szilárd anyagot több napon át acetonban szuszpendálva kevertetik a maradék propilénglikol eltávolítása és az RS eloszlás szűkítése érdekében. Ezt követően a terméket kiszűrik, vákuumban szárítják, majd vízben oldják és liofilezve fehér porként nyerik a tisztított terméket. Az átlagos szubsztitúciós fokot (PS) a termék 'H-NMR, illetve FAB-MS spektrumából számítják. 2-hidroxi-propil-gamma-ciklodextrin előállítását ismerteti a 198092 lajstromszámú magyar szabadalom. A leírás szerint a gamma-ciklodextrint és a metiloxiránt bázis jelenlétében 110 °C-on nyomás alatt reagáltatják inert oldószer jelenlétében. A reakció lefolyása után az elegyet sósavval megsavanyítják, az illékony komponenseket lepárolják. A keletkezett (nátrium-klorid) sót ioncserélőn eltávolítják és a kapott anyagot fagyasztva szárítják. A terméket nem jellemzik, de az eljárás alapján hasonló problémákkal kell számolni, mint a Gremera és mtsai által leírt módszer esetében. Az 1,2-propilén-oxiddal történő hidroxi-propilezés következtében a nyerstermék nagymennyiségű különböző polimerizációs fokú polipropilénglikol szennyeződést tartalmaz, amely az anyagot elfolyósítja, különösen gyógyászati célra való felhasználását megakadályozza. Az ismert eljárásokban a 2-hidroxi-propil-ciklodextrin tisztítása dialízissel, fagyasztva* szárítással történt. Ezek a módszerek azonban ipari méretekben nem oldahatóakmeg gazdaságosan, ezért célul tűztük ki egy ipari módszer, elsősorban a kristályosítással történő tisztítás megvalósítását. A fent ismertetett korábbi eljárásokban a leírt reakciókörülmények között elsősorban a glükóz egységek 6-os szénatomjához kapcsolódó primer hidroxilcsoportok szubsztituálódtak. Ugyanakkor elsősorban a béta-ciklodextrin kémiai modifikálásának alapvető motívuma a gyenge vízoldékonyság megjavítása. Az anomálisan alacsony vízoldékonyságban a döntő szerepet a szekunder hidroxilcsoportok között létrejövő intramolekuláris hidrogénkötés-rendszer okozza, ezért a primer hidroxücsoportok szubsztituálása kisebb mértékben járul hozzá az oldékonyság növeléséhez, mint a szekunder hidroxilcsoportok részleges helyettesítése. Találmányunk fő célkitűzése ipari méretben is megvalósítható eljárás kidolgozása szennyező anyagoktól mentes 2-hidroxi-propil-béta-ciklodextrin előállítására. Az előbbiek alapján a megoldandó feladatok az alábbiak;- A reakció kivitelezése minél kisebb mennyiségű polipropilénglikol melléktermék keletkezése, a polimerizáció visszaszorítása mellett.- A 6-os helyzetű primer hidroxilcsoportokkal szemben a 2-es, ill. 3-as helyzetű szekunder hidroxilcsoportok preferált szubsztituálása.- Az alkalmazott bázis eltávolítása.- A keletkezett polipropilénglikol eltávolítása.- A szubsztitúciós fok (RS) eloszlás szűkítése.- A termék oldószermentesítése.- A termék szilárd formában történő kinyerése. A reakció körülményeit vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy az inert oldószerekhez viszonyítva előnyösen használható a víz, mivel vizes közegben a polimerizáció visszaszorul, mellékreakcióként elsősorban a propilén-oxid hidrolízise játszódik le és csak alacsony polimerizációs fokú di-, tri-propilénglikol keletkezik. A reakcióban a bázis kettős szerepet játszik, egyrészt növeli a béta-ciklodextrin oldékonyságát, másrészt katalizálja a reakciót. A későbbi feldolgozás megkönnyítése érdekében megvizsgáltuk, mekkora az a minimális bázismennyiség, amely még elfogadható oldékonyságot és reakciósebességet biztosít. Az 1. táblázatban a nátrium-hidroxid: béta-ciklodextrin (BCD) arány függvényében adjuk meg a BCD oldékonyságát vizes nátrium-hidroxid oldatban, 25 °C-on. A táblázatot lásd a köv. oldalon; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
