202880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás amino-alkán-difoszfonsavak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 880 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képlett! aralifás aminoalkán-difoszfonsavak - mely képletben Rí helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenil-(l—6 szénatomos)-alkil-csoport vagy 5- vagy 6-tagú, heteroatom (ok)ként f vagy 2 N-atomot tartalmazó heteroaril-(l—6 szénatomos)-alkil-csoport, R2 hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, és alk 2-4 szénatomos alkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben Rí jelentése helyettesítetlen fenil-(l—6 széantomos)-alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy ha Rj jelentése fenil-(2-3 szénatomos)-alkil-csoport, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport, és sóik, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az 5- vagy 6-tagú, heteroatom(ok)ként 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoportok piridil-, imidazolil- vagy pirimidinilcsoportok lehetnek. Rí csoportokként előnyösen az (la) általános képletnek jönnek számításba, mely képletben R3 egy Ra csoport, R4 hidrogénatom vagy egy Rb csoport, és alk’ 1-5 szénatomos alkil-csoport. Itt Ra és Rb jelentése egyaránt helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport vagy egy 5- vagy 6- tagú, 1 vagy 2 N-atomot tartalmazó heteroaril-csoport, és az alk’ és az alk csoport szénatomjainak száma összesen előnyösen nem haladja meg a hatot. 1-4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy a butilcsoport, továbbá az izo-, szekunder- vagy tercier-butil-csoport, de szerepelhet egy 5-7 szénatomos alkilcsoport is, például pentil-, hexil- vagy heptilcsoport. 1- 4 szénatomos alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi-, vagy butiloxicsoport, továbbá az izo-, szekunder- vagy a tercier-butil-oxicsoport. Halogénatom például egy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például a klór- vagy fluoratom, továbbá a brómatom. 2- 4 szénatomos alkenilcsoport például a vinil-, allil- vagy a buten-2-il-csoport. Egy 2-4 szénatomos alkiléncsoport pl. egy egyenes láncú 2-4 szénatomos alkiléncsoport, például alfa, omega-(2-4 szénatomosj-alkiléncsoport, például az etilén-, 1,3-propilén- vagy másodsorban 1,4-butiléncsoport. Az „alk”’ 1-4 szénatomos alkiléncsoport például egy 1-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, például egy alfa, omega-(l-4 szénatomos)-alkilén-csoport, például etilén-, 1,3-propilén- vagy 1,4-butiléncsoport, de lehet 1,2-propilén-, 1,2- vagy 1,3-butiléncsöpört is. Az (I) általános képletű vegyületek sóiként főként ezek belső sói, vagy gyógyászatiig elfogadható bázisokkal alkotott sói, például a periódusos rendszer la, Ib, Ha és Ilb csoportjainak féméiből levezethető nem toxikus fémsói, például alkálifém-, főként nátriumvagy káliumsói, alkáliföldfém-, főként kalcium- vagy magnézium-, réz-, alumínium- vagy cinksói, továbbá az ammóniával vagy szerves aminokkal vagy kvaterner ammóniumbázisokkal, például adott esetben C- hidroxilezett alifás aminokkal, főként mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminokkal, például metil-, etil-, dimetil- vagy dietil-aminnal, mono-, di- vagy tri[hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-aminokkal, például etanol-, dietanol- vagy trietanol-aminnal, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánnal vagy 2-hidroxi-terc-butilaminnal, vagy N-[hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-N,N- di-(rövidszénláncú)-alkil-aminokkal, illetve N-[polihidroxi-(rövidszénláncú)-alkil]-N-(rövidszénláncú)-alkil-aminokkal, például 2-(dimetil-amino)-etanollal vagy D-glucaminnal, vagy kvatemer alifás ammóniumhidroxiddokkal, például tetrabutil-ammóniumhidroxiddal alkotott ammóniumsói említendők. Ezek magukba foglalják mind a teljes, mind a részleges sókat, azaz egy mól (I) általános képletű sav 1,2,3 vagy 4, előnyösen 2 egyenértéknyi mennyiségű bázissal alkotott sóit is. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen melegvérűekben kifejezetten szabályozzák a kalcium-anyagcserét. E vegyületek elsősorban patkányokon a csont-reszorpciót gátolják, mely az Acta Endocrinol. 78, 61 3-24 (1975) cikke szerinti kísérleti modellen, 0,01-1,0 mg/kg szubkután dózisban a szérum-kalciumszint PTH- indukált emelkedésével vagy a TPTX (Thyrop arathyroidectomised)-patkánymodellen a Ds-vitamin által létrehozott kísérleti hypercalcaemia 0,001-1,0 mg szubkután dózisban történő adagolással előidézett szabályozásával mutatható ki. Ugyancsak gátolható a Walker-256-tumorral indukált tumorhypercalcaemia 1,0-100 mg/kg orális adagolással. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek a Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963), valamint Kaibara és munkatársai J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) szerinti kísérleti elrendezésben patkány-adjuváns-arthritisre 0,01-1,0 mg/kg szubkután dózisban kifejezett gátló hatást mutattak az előrehaladott krónikus-arthitikus folyamatokkal szemben. E vegyületek ezért előnyösen alkalmazhatók gyógyszerek hatóanyagaként a kalcium-anyagcsere zavaraival kapcsolatos megbetegedések kezelésére. Ilyen betegségek például az ízületek gyulladásos folyamatai, az ízületi porcokban lejátszódó degeneratív folyamatok, osteoporosis, priodontitis, hyperparathyreoidismus és a véredényekben vagy beültetett protéziseken létrejövő kalciumfelhamozódások. Ugyancsak kedvezően befolyásolják a találmány szerinti vegyületek az olyan betegségeket, melyeknél a nehezen oldható kalciumsók anomális felhalmozódása figyelhető meg. Ide tartozik például az arthitis is, például Morbus Bechterew, neuritis, bursitis, periodontitis és tendinitis, valamint a fibrodysplasia, osteoarthrosis vagy artereosclerosis, valamint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
