202880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás amino-alkán-difoszfonsavak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 880 B 2 az olyan betegségek, melyeknél a kemény testszövetek anomális oldódása kerül előtérbe, például a herediter hypophosphatasia, az ízületi porcokban lejátszódó degeneratív folyamatok, különböző eredetű csontritkulások, morbus Paget és az osteodystrophia fibrosa, valamint a tumorok által kiváltott osteolitikus folymatok. A találmány tárgya eljárás mindenekelőtt olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rl egy (la) általános képletű csoport, ahol R3 egy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, mono- vagy diszubsztituált fenil- vagy helyettesítetelen piridil vagy imidazolilcsoport, R4 hidrogénatom, alk* egyenes láncú 1-5 szénatomos alkiléncsoport, például etilén- , 1,3-propilén- vagy 1,4-butiléncsoport, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, és alk egyenes láncú, 2-4 szénatomos alkiléncsoport, például etilén- vagy 1,3-propilén-csoport, azzal a megkötéssel, hogy alk’ metiléncsoportot, és R2 hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent, ha R3 szubsztituálatlan fenilcsoport és R4 hidrogénatom. A találmány tárgya különösen eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatiig elfogadható sóik, előállítására, mely képletben Rl egy (la) általános képletű csoport jelent, ahol R3 szubsztituálatlan vagy másodsorban 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal monovagy diszubsztituált fenilcsoportot jelent, R4 hidrogénatom, alk egyenes láncú, terminálisán kapcsolódó, 2-4 szénatomos alkiléncsoport például etilén- vagy 1,3- propilén-csoport, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, és alk 2-3 szénatomos alkiléncsoport, például etiléncsoport, azzal a kikötéssel, hogy alk’ 1-2 szénatomos alkiléncsoport, és R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, ha R3 szubsztituálatlan fenilcsoport. A találmány tárgya eljárás olyan, különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rl szubsztituálatlan vagy a fenilrészben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klóratommal mono- vagy diszubsztituált mono- vagy difenil-(2-3 szénatomos)alkil- vagy imidazolil- vagy piridil-(2—6 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, és alk 2-6 szénatomos alkilén-, például etiléncsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R2 hidrogénatom, ha Rí helyettesítetlen fenil-(3-6 szénatomos)-alkil-csoport, illetve R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, ha Rl szubsztituálatlan fenil-etil-csoportot jelent. A találmány tárgya eljárás legelsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rt egy (la) általános képletű csoportot jelent, ahol R3 szubsztituálatlan vagy másodsorban 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- vagy fluoratommal monovagy diszubsztituált fenilcsoport, R4 hidrogénatom, alk’ egyenes láncú, terminálisán kapcsolódó 2-4 szénatomos alkiléncsoport, például etilén- vagy 1,3- propilén-csoport, R2 hidrogénatom és alk 2-3 szénatomos alkiléncsoport, például etiléncsoport. A találmány tárgya nevezetesen eljárás a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként belső sóik és gyógyászatiig elfogadható, bázisokkal alkotott sók előállítására. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására szolgáló, önmagukban ismert módszerekkel végzett eljárás azzal jellemezhető, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületben, ahol Ro egy R2 csoportot vagy egy amino-védőcsoportot jelent és Xi funkcionálisan kialakított és X2 szabad vagy funkcionálisan kialakított foszfonocsoport, a funkcionálisan kialakított Xi és adott esetben az X2 csoportot szabad foszfonocsoporttá alakítjuk, vagy b) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Ro egy R2 csoportot vagy egy amino-védőcsoportot jelent és X3 karboxil-csoport - foszforosavval és foszfortrikloriddal reagáltatunk, a primer terméket hidrolizáljuk, az adott esetben jelenlévő amino védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté és/vagy egy keletkezett szabad vegyületet sóvá vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk. Ro amino-védőcsoportokként például alfa-aril- (rövidszénláncú)-alkil-csoportok, például a benzil- vagy a p-metoxi-benzil-csoport, alfa,alfa,alfa-tri-aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, például a trietilcsoport, vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoporttok például a trimetil-szilil-csoport jönnek számításba. Az alfa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
