202878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szililoxi-foszfinil-karbonsav-észterek előállítására
1 HU 202 878 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) átlalános képletű szililoxi-foszfmil-karbonsav-észterek - a képletben Rajelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi vagy hidroxicsoport; és alkil egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoportokat jelent és az összes sztereoizomerjeik, valamint sóik előállítására. Az (I) általános képletű új vegyületek a 201 085 számú magyar szabadalmi leírásban közölt (A) általános képlettel ábrázolható vegyületek - a képletben R jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport; X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; n = 1 vagy 2; Z jelentése szubsztituált fenilcsoport; és Rxjelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -előállítására használható intermedierek. Az (A) általános képeltű vegyületek a vér koleszterinszintjét csökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek az [A] reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Egy (II) általános képletű jódvegyületet - ahol alkil jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (ül) általános képeltű foszfonit/foszfit-származékkal - ahol Ra jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport és alkil jelentése az (I) általános képieméi megadott - reagálta tunk az Arbuzov-reakció körülményeinek megfelelő reakciókörülmények között melegítés közben. így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Ra és alkil jelentése a (III) általános képletnél megadottakkal azonos. A következő lépésben lehasítjuk a foszforatomhoz kapcsolódó alkoxicsoporto(ka)t. Ez úgy történik, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rajelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport; és alkil jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - inert szerves oldószerben egymást követően N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal és (trimetil-szilil)bromiddal reagáltatunk inert atmoszférában, célszerűen argongáz alatt. Olyan (I) általános képletű vegyületből, amelynek képletében Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (LA) általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületet dezalkilezünk, amelynek képletében Ra jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport, akkor olyan (IB) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Ra jelentése hidroxicsoport. Az (IB) általános képletű vegyületek egy Rb-OH általános képletű alkohollal - ahol Rb jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - vízmentes piridinben dirik - lohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében inert atmoszférában, előnyösen argongáz alatt reagáltatva az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IC) általános képletű vegyületekké észtereződnek, amelyek képletében Rb jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. A reakciósorozat (II) általános képletű kiindulási vegyületeit a Tetrahedron Letters, 26 2951 (1985)-ben leírt y-bróm-p-hidroxi-vajsav-alkil-észterekből állíthatjuk elő úgy, hogy dimetil-formamidban imidazol és 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében (terc-butil-difenil-szilil)-kloriddal szililezzük, majd nátrium-jodiddal halogéncserét hajtunk végre. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket racém elegy formájában kapjuk, amelyből rezolválással jutunk az előnyös (S)-izomerhez, de a példákban leírtak szerint a megfelelő izomerből kiindulva közvetlenül is nyerhető az előnyös (S)-izomer. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjait a következő példákkal szemléltetjük. A leírás során a hőmérsékleti értékek mindig 'C-ban értendők. A kromatográfiás elválasztásokat Merck 60 vagy Whatman LPS-1 szilikagélen végezzük. A fordított fázisú kromatográfiához CHP-20 MCI gél gyantát - a Mitsubishi Ltd. gyártmánya - használunk. 1. példa Metil-(S)-[3-[(terc-butil-difenil-szilil)-oxi]-4- -(hidroxi -metoxi-foszfinil)-butirát] (]) Metil-(S)-(4-bróm-3-hidroxi-butirát) (la) Kalcium-[R-(Rx,Rx]-(2,3,4-trihidroxi-butirát)-hidrát Irodalom: Carbohydrate Research, 72: 301-304 (1979). 44,0 g (250 mmól) D-izoaszkorbinsav 625 ml vizes oldatához 50 g kalcium-karbonátot adunk, a szuszpenziót jégfürdővel 0 °C-ra hűtjük, és részletekben beadagolunk 100 ml 30%-os hidrogén- peroxidot. Az elegyet olajfűrdővel melegítve 30-40 °C hőmérsékleten keverjük 30 percen át, majd 10 g Darco aktív szenet adunk hozzá, és gőzfürdőn az oxigéngáz-fejlődés befejeztéig melegítjük. A szuszpenziót ezután Celiten átszűrjük, vákuumban, 40 “C hőmérsékletű fürdőn bepároljuk, majd a maradékot 50 ml vízben felvesszük, és gőzfürdőn melegítve addig adunk hozzá metanolt, amíg az oldat megzavarosodik. A kicsapódó gumiszerű anyagot kiszűrve és levegőn megszárítva a kapott kalciumsó fehér por, amelynek tömege 30,836 g, a számítottnak 75,2%-a. A vegyület Rf-értéke az izopropilalkohol-ammónium-hidroxid-víz 7:2:1 eleggyel kifejlesztett kromatogramon 0,19. Az előhívószer foszformolibdénsav. (lb) Metil-[S-(Rx,Sx)]-(2,4-dibróm-3-hidroxi-butirát) Irodalom: K. Bock és munkatársai, Acta Scandinavica (B), 37: 341-344 (1983) Az (la) pont szerinti kalciumsó 30 g-ját feloldjuk 210 ml 30-32%- os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban, és az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a barna oldathoz 990 ml metanolt adunk, és folytatjuk a keverést éjszakán át. Másnap az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
