202875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinil-organofoszfát-származékok előállítására vizes közegben
1 HU 202 875 B 2 xid-, acetát-, tozilát és benzoátionok is alkalmazhatók. Példaként a következő vegyületeket hozzuk fel: tetraalkil-ammónium-sók, így például a tetra(n-butil)-, tetrahexil-, tri(n-butil)-metil-, cetil-trimetil-, trioktil-metil- és tridecil-metil-ammónium-kloridok, -bromidok, -hidrogén-szulfátok és -tozilátok; aralkil-ammónium-sók, így például tetrabenzil-ammónium-klorid, benzil-trimetil-, benzil-trietil-benzil-tributil- és fenetil-trimetil-ammónium-kloridok és bromidok; aril-ammónium-sók, így például trifenil-metil-ammónium-fluorid, -klorid vagy -bromid, N,N,N-trimetil-anilinium-bromid, N,N- dietil-N-metil-anilinium-hidrogén-szulfát, trimetil-naftil- ammónium-klorid, p-metil-fenil-trimetil-ammónium-klorid vagy - tozilát; 5- és 6-tagú, a gyűrűben legalább egy kvatemer nitrogénatomot tartalmazó heterogyűfűs vegyületek, így például N-metil-piridinium-klorid vagy -metil-szulfát, N-hexil-piridinium-jodid, (4-piridil)-trimetil-ammónium-klorid, 1-metil-lazabiciklo-[2,2, l]-heptán-bromid, N,N-dibutil-morfolinium-klorid, N-etil-tiazólium-klorid és N-butil-pirrolium-kloridok és a megfelelő foszfóniumsók. Jelenleg az ammóniumsók előnyösebbek a foszfóniumsóknál, áruk és kereskedelmi hozzáférhetőségük folytán. Előnyös katalizátorok a benzil-trimetil-, benzil-trietil-, tetra(n-butil)- és tri(n-butil)-metil-ammónium-sók, legelőnyösebb a tetra(n-butil)-ammónium-só. A fázistranszfer katalizátorokat a találmány szerinti eljárásban kis, katalitikus mennyiségben alkalmazzuk. Megfelelő például a reagensekre számított 0,1-20 mól % mennyiség, de általában előnyös a 0,1-10 mól% mennyiség. Ahhoz, hogy a pirimidinát reagenst a foszforésztenel való reagáltatását megelőzően vagy az alatt anionos vagy só formában tartsuk, bázist vagy puffért alkalmazunk. A bázis vagy puffer tartamazhat például alkálifém-(nátrium, kálium, lítium) vagy alkáliföldfém(kalcium vagy magnézium) vagy ammóniumiont vagy bármely más ellenkationt; és egy olyan aniont, amely a megfelelő pH-t biztosítja, például hidroxid-, hidrogén-karbonát-, karbonát-, foszfát-, hidrogén-foszfát-, dihidrogén-foszfát- vagy borát-aniont. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott bázis vagy puffer mennyisége 1-1,5 mól/mól pirimidinol, előnyösen 1,1:1 mól/mól pirimidinol (mól bázis vagy puffenmól pirimidinol). A (II) általános képletű alkálifém-pirimidinátokat a (III) általános képletű halogén-foszforészterekkel 0,95:1-1,5:! mólarányban, előnyösebben 1:1 mólarányban reagáltatjuk. (Alkálifém-pirimidinát:foszforészter). Az alkálifém-pirimidinát és a foszforészter reagáltatását szobahőmérséklet és 120 *C között, előnyösen 50 °C-80 °C hőmérsékleten végezzük. A reagáltatást szokásosan légköri nyomáson hajtjuk végre keveréssel. Az alkálifém-pirimidináttal alkalmazott víz menynyisége olyan, hogy az alkálifém-pirimidinát koncentrációja a vízben 5-60 tömeg% vagy a pirimidinátsó oldhatósága felső értékének megfelelő legyen, előnyösen ez a koncentráció 15-30 tömeg%. A reagenseket tartalmazó vizes oldat tartalmazhat nyerstermékeket, vagy olyan szennyezéseket, amelyek nem hatnak hátrányosan az alkálifém-pirimidinát és a foszforészter közötti reakcióra. Az ilyen anyagok közé tartozhatnak például a pirimidinát kiindulási anyag in situ előállításából származó melléktermékek, amelyek nátriumkloridot vagy nátrium-bromidot tartalmaznak. A reagáltatás végrehajtó aerob körülméynek mellett is (azaz levegő jelenlétében), bár előnyös, ha a reagáltatást anaerob körülmények között hajtjuk végre, hogy az oxigénanalóg képződését minimálisra csökkentsük. Ilyen anaerob körülmények hozhatók létre azáltal, ha a reakcióteret közömbös gázzal átöblítjük, vagy a reakciótér fölé közömbös gázt rétegezünk, ilyen gázként alkalmas például a nitrogéngáz vagy héliumgáz. A reagáltatás befejezése után a kívánt (I) általános képletű pirimidinil-organofoszfát-származékot ismert eljárásokkal, például fázisszeparálással nyerjük ki. A katalizátor maradékokat és szervetlen sókat, amelyek a vizes oldatban fordulnak elő, a vizes oldatból például egyszerű mosással, ioncserélő kezeléssel, szűréssel, desztillálással vagy átkristályosítással távolítjuk el. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. 1. Példa 0,0-Dietil-0-[2-(l,l-dimetil-etil)-5-pirimidinil]-foszforotioát előállítása A lépés 1 literes Hastalloy-C Parr reaktorba 98,0 g (0,46 mól) 2-terc-butil-5-bróm-pirimidint, 295 g 25 tömeg%-os metanolos oldat formájában lévő (1,37 mól) nátriummetoxidot és 0,90 g (0,01 mól) réz (I)- kloridot mérünk, és a reaktort 105 "C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át, majd 155 °C hőmérsékleten 14 órán át. Ezután a reaktort lehűtjük, és a dimetil-éter gőzöket kiszellőztetjük belőle, majd a reakcióelegyet 535 g vízzel meghígítjuk és zsugorított üvegszűrőre vitt kovaföldön átszűrjük. A szúrletet 258 g xilollal extrahálva a szerves anyagok nyomait eltávolítjuk, a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 33 g tömény hidrogén-klorid-oldattal pH«10,2-re állítjuk. A kapott oldatot, amely nyers nátroum-2- terc-butil-5-pirimidinátot tartalmaz, az eredeti oldat tömegének körülbelül 35%-ára sűrítjük be a metanol-víz elegynek légköri nyomáson flash-desztillálással való eltávolításával. A besűrített oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) vizsgáljuk. Ennek alapján azt találjuk, hogy az oldat 21,4 tömeg% nátrium-terc-butil-5-pirimidinátot tartalmaz, amely a bróm-pirimidinre számítva 92,4%-os hozamnak felel meg. Ezt a nátrium-2-terc-butil-5-pirimidinát-oldatot közvetlenül használjuk fel a tiofoszforilezési reakcióban. B lépés Levegővel hajtott keverővei és hűtővel ellátott 250 ml-es háromnyakú lombikba 81,3 g (0,100 mól), az A lépés szerint előállított nyers nátrium-2-terc-butil-5-pirimidinát-oldatot mérünk, a lombikot 15 percig nitrogénnel öblítjük át, majd 18,7 g (0,099 mól) dietil-klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
