202871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rifamicin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 871 B 2 Az eddig leírt és az ezután ismertetett reakciókat szükséges esetben zárt edényben, nyomás alatt, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt és/vagy vízmentes körülmények között hajtjuk végre. A szerves oldószer lehet alkohol, például metanol, etanol vagy izopropanol, keton, így aceton vagy metiletil-keton, klórozott szénhidrogén, például kloroform vagy triklór-etán, éter, így dietil-éter, bázis, például piridin vagy trietil-amin vagy nitril, így például acetonitril. Előnyös oldószerek az izopropanol és piridin. Ha a hőmérséklet túl alacsony, az átalakulás nem vagy csak nagyon lassan következik be. Ha a hőmérséklet túl magas, nagymennyiségű nem kívánt melléktermék képződik. Az alkalmas hőmérséklet 50 és 90 °C közötti, előnyösen 75 °C. A besugárzás önmagában ismert módon, például hagyományos sugárforrásokkal, így mikrohullámú sugárzással történik. A keletkezett terméket kromatográfiásan és/vagy alkalmas oldószerből, például petroléterből való átkristályosítással tisztíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, például egy (III) általános képletű vegyületből olyan acilezőszerrel állíthatjuk elő, amely a tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoportot a 8-as helyzetbe és a gyűrű amid-nitrogénatomjára bevezeti. A vegyület általában olyan izomert is tartalmazó elegyként keletkezik, amelyben a tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoport a 8- és 21-helyzetben található. A termékeket ismert módon választhatjuk el. A vegyületekben az atomok számozása például a 4 005 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban használtnak felel meg. A tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoportoknak a kívánt helyzetbe való bevezetése önmagában ismert módon, az ilyen csoportok bevitelére alkalmas szokásos acilezőszerek legalább két ekvivalensnyi mennyiségének alkalmazásával történik. Használhatunk például egy megfelelő karbonsavat, ha szükséges, alkalmas kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében; de előnyösen az ilyen karbonsavak rekacióképes származékaival, így anhidriddel, különösen vegyes anhidriddel, amelyet a sav például hidrohalogénsavval, különösen hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal (ilyen a megfelelő savhalogenid, például savklorid), vagy szerves savval, például trifluor-ecetsavval vagy egy alkalmas szénsavmonoészterrel képez, vagy szimmetrikus anhidriddel vagy belső anhidriddel, például a megfelelő keténnel dolgozunk. Ha acilezőszerként karbonsavszármazékot használunk, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük; megfelelő bázikus reagens például egy nem acilezhető szerves bázis, például a heteroaromás bázisok, így a piridin, kollidin vagy kinolin, valamely tercieramin, például a trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metilmorfolin vagy 1,4-dimetil- piperazin vagy az 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én. Az acilezési reakciókat általában oldószer vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre, ilyen célra az acilezőszer feleslegét vagy az acilezőszerrel együtt használt bázis, például piridin feleslegét is alkalmazhatjuk. Más számításba vehető és valamely bázissal együtt használható oldószerek például a nem acilezhető szerves oldószerek, így a szénhidrogének, például a pentán, hexán vagy ciklohexán, halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid vagy kloroform, éterek, például dietil-éter, etilénglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, savészterek, például etilacetát és savamidok, például az acetamid és dimetilformamid. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, például legfeljebb körülbelül 70 “C-on, és ha szükséges, közömbös gáz jelenlétében végezzük. Az acilezési reakció körülményeit, különösen az alkalmazott acilezőszer mennyiségét, a reakcióközeget, a hőmérsékletet és a reakcióidőt úgy kell megválasztanunk, hogy mindkét acilcsoport belépjen, előnyösen a példákban részletesebben ismertetett módszereknek megfelelően járunk el. A reakció lefutását előnyösen szokásos analitikai módszerekkel, különösen vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A találmány szerinti eljárással kapott reakcióelegy feldolgozását és a reakciótermék elkülönítését önmagában ismert módon, például úgy végezhetjük, hogy az elegyet vízzel hígítjuk és/vagy adott esetben séStlegesítjük, vagy egy vizes savval, például szervetUn vagy szerves savval, így ásványi savval vagy előnyösen citromsavval legfeljebb körülbelül 3-as pfbig megsavanyítjuk, vízzel nemelegyedő oldószert, például klórozott szénhidrogént, így kloroformot vagy nrétilén-kloridot adunk hozzá, a reakciótermék a szervés fázisba megy át, amelyből szokásos módon, így szárítással, az oldószer lepárlásával és a maradék kristályosításával és/vagy kromatografálásával, vagy más szokásos tisztítási módszerrel kaphatjuk a tisztított terméket. A fenti reakció eredményeként általában két diacilezett vegyület keverékét kapjuk, amelyben rendszerint a 8-0,N-diacilezett vegyület van túlsúlyban. A keveréket önmagában ismert módon, például ffakcionált kristályosítással, kromatográfiásan stb. a kívánt diacilvegyületekre választhatjuk szét. A (III) általános képletű Ős kiindulási anyagok ismertek és önmagában ismert módon állíthatók elő; ezzel kapcsolatban például a WO 87/02361 számóh nyilvánosságra hozott PCT bejelentésre utalunk, Az (I) általános képletű vegyületek hidrogénézéssel másik (I) általános képletű vegyületté alakítása önmagában ismert módon történhet. Például az -A1-A2- és -A3-A4- helyén etiléncsoportot és -A5-A6- helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az -A1-A2-, -A3-A4- és -A5-A6- helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek viniléncsoportjaiban lévő kettős kötések telítésével állíthatjuk elő. A kettős kötések telítését önmagában ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük. Erre a célra környezeti vagy annál nagyobb nyomáson, a homogén vagy heterogén katalízis körülményei között 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
