202871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rifamicin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 871 B 2 hidrogéngázt használunk. Alkalmas katalizátorok a fémkatalizátorok, például A Raney fémek, így a Raney nikkel, vagy nemesfémkatalizátorok, például a palládium, platina, platina-oxid vagy a ródium, amely hordozóra, például kalcium-karbonátra vagy bárium-szulfátra lehet adszorbeálva. Homogén katalízis esetén különösen komplex ródiumvegyületeket, például trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)-kloridot használunk. A hidrogénezés körülményeit úgy módosítjuk, hogy a kevésbé reaktív, izolált 28,29 kettős kötés egyidejűleg ne redukálódjon. Ezt úgy érhetjük el például, hogy két ekvivalens hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, és a keletkezett 16,17,18,19- tetrahidro-származékot elkülönítjük. Erre a célra enyhébb katalizátort, például hordozóra, így aktív szénre vagy kalcium-karbonátra felvitt palládiumot használunk, ekkor a normál nyomáson és szobahőmérsékleten végzett reakció két ekvivalens hidrogén felvétele után spontán leáll. Erősebb katalizátor, például platina, különösen platina-oxidból in situ kapható formában lévő platina alkalmazása esetén a hidrogénezés során mind a három kettős kötés telítődhet. A hidrogénezés során a 16-os szénatom asszimetriássá válik, így olyan epimerek elegye keletkezik, amelyek a 16-os szénatomhoz kapcsolódó metilcsoport térbeli elhelyezkedésében különböznek. Mivel az epimerek fizikai módszerekkel való elválasztása bonyolult és emellett nagy veszteséggel jár, a kapott epimerelegyet különítjük el és homogén termékként használjuk fel. A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a savaddíciós, különösen a gyógyászatiig elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy perklórsavval, alifás, karbociklusos, különösen aromás vagy heterociklusos karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, pirosszőlősavval, fenil-ecetsavval, benzoesavval, p-amino-benzoesavval, antranilsavval, p-hidroxi-benzoesavval, szalicilsavval, embonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi- etánszulfonsavval, etiléndiszulfonsavval, halogénezett benzolszulfonsavakkal, toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval vagy szulfanilsavval, metioninnal, triptofánnal, lizinnel, argininnel vagy aszkorbinsavval képzett savaddíciós sók. A sók képzése és szabad vegyületekké való átalakítása önmagában ismert módon történhet. Például, a savaddíciós sókat valamely sóképzésre alkalmas savval, így a fentebb említettek egyikével való kezeléssel állítjuk elő, míg a sókat szabad vegyületekké bázikus reagensekkel, így szervetlen hidroxidokkal, karbonátokkal és hidrogén-karbonátokkal, vagy szerves bázisokkal és ioncserélőkkel alakítjuk át. A fentebb említett savakkal képzett vagy más sókat, így például az oxalátokat vagy pikrátokat használhatjuk a kapott vegyületek tisztítására is, oly módon, hogy a szabad vegyületeket sóvá alakítjuk, ezeket elkülönítjük, és a sóból a vegyületet ismét felszabadítjuk. A szabad formában és sói formájában lévő vegyületek közötti szoros összefüggés következtében a korábbiakban és a következőkben is, amennyiben ez nyilvánvaló és célszerű, a szabad vegyületek a megfelelő sókat is jelentik. A találmány szerinti vegyületek belső sókat is képezhetnek, amelyeket például a semleges vagy izoelektromos pontig végzett, szokásos titrálással kaphatunk. A vegyületek és sóik hidrátjaik formájában is előállíthatók, vagy a kristályaik például a kristályosításhoz használt oldószert foglalhatják magukba. A reakciótól és/vagy a kiindulási anyagok típusától függően az (I) általános képletű vegyületeket racemátok, racém keverékek vagy optikai antipódok formájában kaphatjuk. A racém elegyeket a racemátok között lévő fizikaikémiai különbségek alapján ismert módon, például kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk szét tiszta racemátokra vagy diasztereoizomerekre. A racemátokat elvileg önmagában ismert módszerekkel, például optikailag aktív oldószerekből való átkristályosítással, alkalmas mikroorganizmusok segítségével vagy oly módon választhatjuk szét optikailag aktív antipódokra, hogy valamely (I) általános képletű, sóképző tulajdonságú, például bázikus vegyületet egy optikailag aktív sóképző reagenssel, így optikailag aktív savval reagáltatunk, és az ily módon kapott sók keverékét például az eltérő oldhatóságuk alapján diasztereoizomer sókra bontjuk, amelyekből az antipódokat például bázissal való kezeléssel felszabadíthatjuk. A diasztereoizomer elegyet önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással is szétválasztjuk. Előnyösen a gyógyászatilag hatásosabb izomert vagy antipódot különítjük el a diasztereoizomer vagy racemát elegyből. A találmány azokat a foganatosítási módokat is magába foglalja, amelyek során egy kiindulási anyagot származéka, például sója formájában használunk fel, vagy a reakció körülményei között állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásokban használt kiindulási anyagok előnyösen azok, amelyek a leírás elején különösen értékes vegyületekként említettek előállítására alkalmasak. A kiindulási anyagokat speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítása céljából szintetizáltuk, a változók jelentése megegyezik az egyes esetekben előnyösként említett (I) általános képletű vegyületek változóinak jelentésével. A találmány szerinti gyógyászati készítmények például körülbelül 10 és körülbelül 95%, előnyösen körülbelül 20 és körülbelül 90% közötti mennyiségben legalább egy találmány szerinti hatóanyagot legalább egy gyógyszerkészítésben használt hordozóval vagy segédanyaggal együtt tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények lehetnek például egységdózisok, például drazsé, kapszula vagy szuppozitórium és ampulla formájúak is. Az ilyen készítmények dózisegységenként például 10 és 500 mg, előnyösen 25 és 250 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 $ 60 4
