202871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rifamicin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 871 B 2 A találmány a rifamicin új, hipolipidémiás hatású diacil- származékaira, azok optikai izomerjeire és sóira azaz olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben R kevés szénatomos alkilcsoport és Ritri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoport és az -A1-A2-, -A3-A4-, -A5-A6- szerkezeti elemek mindegyike viniléncsoport, vagy az -A1-A2- és -A3-A4- mindegyike etiléncsoport és az -A5-A6 viniléncsopot. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletu vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint azok alkalmazása. A leírásban alkalmazott számozások például a 4 005 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban használtaknak felelnek meg. Kevés szénatomos alkilcsoportként R előnyösen legfeljebb négy szénatomot tartalmaz, így etil-, propil, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport lehet, de előnyösen metilcsoport. A tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoportban a kevés szénatomos alkilcsoport általában legfeljebb négy, előnyösen legfeljebb két és különösen egy szénatomot tartalmaz, így jelentése többek között n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoport, előnyösen etilcsoport és különösen metilcsoport. A 4 005 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban például olyan rifamicin-származékokat ismertetnek, amelyek antituberkulotikus hatásúak. Ezzel szemben mi azt találtuk, hogy az (I) általános képletu új vegyületek meglepő módon szignifikáns hipolidémiás hatást mutatnak. Az. 1. példa szerinti vegyület hipolipidémiás hatását a következőképpen vizsgálhatjuk: Nyolc, 250-300 g testsúlyú hím Wistar patkányt két négyes csoportba osztunk. Az egyik csoportnak orálisan, négy napon át, napi egy alkalommal, délelőtt 10 órakor az (I) általános képletu vegyület PEG 600-zal készült oldatát adjuk 10 mg/kg-testtömeg mennyiségben. A második csoportot kontrollként használjuk és ezek az állatok a fent említett időpontokban csak PEG 600-t kapnak. A patkányok tetszőleges mennyiségű táplálékot fogyaszthatnak. Az utolsó adag után 24 órával a patkányokat barbituráttal elaltatjuk és szívpunkcióval vérmintákat veszünk. Ezekhez 3,8%-os trinátrium- citrát-antikoagulánst adunk (1:7 ml vér hígításban) és az összes koleszterin, valamint a HDL koleszterin mennyiségét egy Boehringer-tesztkit segítségével meghatározzuk. A kísérletet újabb nyolc patkánnyal megismételhetjük, azonban az (I) általános képletu vegyületek napi dózisát 1 mg/kg testtömegre csökkentjük. Az (I) általános képletu vegyületek ennél a nagyon kis dózisnál szignifikáns csökkenést idéznek elő az összes koleszterin és a HDL koleszterin mennyiségében. Pl. az (I) általános képlet körébe tartozó, az 1. példában leírt vegyület az össz-koleszterint 10 mg/kg dózisban 63%kal csökkenti. A lipidcsökkentő tulajdonságokat még tovább vizsgálhatjuk a szíriai aranyhörcsögben, amelyet például kukoricaolajat vagy kókuszolajat tartalmazó félszintetikus táplálékkal etettünk. Hasonlóképpen, a hipolipidémiás hatást normolipidémiás tengerimalaccal végzett kísérletben is bizonyíthatjuk. A plazma koleszterinszintjének szignifikáns csökkenését beagle kutyákban is meghatározhatjuk. A találmány szerinti vegyületekkel való kezelés után a szérum lipoproteinekt ultracentrifiigálással elválasztjuk és koleszterin- és trigliceridtartalmukat enzimatikusan analizáljuk. A napi körülbelül 1 és körülbelül 30 mg közötti dózistartományban a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva szignifikánsan csökkentették a plazma triglicerid- és koleszterinszintjét. A rifamicin-származékok antibiotikus hatásának meghatározására használt klasszikus vizsgálati módszerekkel a találmány szerinti (I) általános képletu vegyületek meglepő módon semmilyen elfogadható dózisban nem fejtettek ki kimutatható antibiotikus hatást. Bármilyen antibiotikus hatás, különösen hosszú ideig tartó adagolás esetén, előnytelennek tekinthető, mivel antibiotikumokkal szemben rezisztens mikroorganizmusok kialakulásához vezethet. Különösen a hipolipidémiás tulajdonságaik miatt a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerként, például hiperlipidémia, különösen a Ha és Ilb típusú hiperlipidémia kezelésére hipolipidemikumokként és arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatjuk, különösen, ha a hiperlipoproteinémia jelenléte rizikófaktort jelent. A találmány körébe tartozik a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények, különösen hipolipidemikumok és arterioszklerotikumok előállítására és terápiás és megelőző kezelésére való alkalmazása is. A hatóanyag kereskedelmi célra való formulázása is e körbe tartozhat. A találmány különösen olyan (I) általános képletu vegyületekre vonatkozik, amelyekben az Rí csoportok előnyösen azonos jelentésűek. A találmány előnyösen azokra az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben R metilcsoport és minden Rí pivaloilcsoport. A találmány különösen a példákban említett új vegyületekre és azok előállítási eljárására vonatkozik. A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A vegyületek lehetnek sóik, különösen gyógyászatiig elfogadható sóik formájában is. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy szerves oldószerben egy (H) általános képletű vegyületet feloldunk, a képletben -A1-A2-, -A3- A4-, -A5-A6- jelentése viniléncsoprot, R és Rí jelentése a fenti, és addig melegítjük vagy besugározzuk az oldatot, amíg az átalakulás végbemegy, majd a terméket elkülönítjük, és olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben -A1-A2-, -A3-A4- jelentése etiléncsoport, a megfelelő kettős kötéseket hidrogénezzük, és kívánt esetben az eljárással kapott izomerelegyet elválasztjuk, és/vagy az eljárással kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá vagy az eljárással kapható szabad vegyületet sóvá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
