202864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofurán-2-il-imidazol-származékok és sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 202 864 B

2

Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket a példák szerinti módon állítottuk elő:

1. l-[(benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R=Ri=R.3=H, R2-4-C1) olvadáspont 187-189 °C

2. 1 - [(5,7-diklór-benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metil] -1 H-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-=Ri-Cl, R2=4-Cl, R3 -H)

3. 1 -[(benzofurán-2-il)fenil-metil] -1 H-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-Ri-R2=R3=H) olvadáspont 205-207 °C (bomlás)

4. 1 - [(5 -nitro-benzofurán-2-il)-fenil-metilj- 1H-imidazol-hidroklorid

(I általános képeit, R-5-NÜ2, Ri-R2=R3=H) olvadáspont 168-170 °C

5. 1 -[(benzofurán-2-il)-p-metil-fenil)-metil]-1H-imidazol-hidroklorid

(I általános képeit, R=Ri=R3=H,R2-4-CH3) olvadsápont 185-186 °C

6. l-[(benzolfurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-R1-R3-H, R2-2-C1)

7. 1 - [(5 -klór-benzofurán-2-il)-fenil-metil] -1H-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-5-C1, R1-R2-R3-H) olvadáspont 181-182 °C

8. l-[(benzofurán-2-il)-(p-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-R1-R3-H, R2-4-F) olvadáspont 181—182 °C

R91-[(benzofurán-2-il)-(p-bifenilil)-metil]-lH-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-Ri-R3-H, R2=CőH5) olvadáspont 130-133 °C (bomlás)

10. l-[(bentofurán-2-il)-(o-metil-fenil)-metil]-lH- imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R=Ri=R3=H, R2=2-CH3) olvadáspont 177-178 °C

11. l-[(5,7-diklór-benzofurán-2-il)-fenil-metil]-lH-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-Ri-Cl, R2-R3-H)

12. l-[(5-bróm-benzofurán-2-il)-fenil-metil]-lH-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-5-Br, R1-R2-R3-H) olvadáspont 173-174 “C

13. 1 - [(benzofurán-2-il)-(stilbén-4-il)-metil] -1H-imidazol

(I általános képlet, R-R1-R3-H, R2-CH-CH-C6H5) olvadáspont 145-148 °C (bomlás)

14. l-[(benzofurán-2-il)-(o-metoxi-fenil)-metil]-lH-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-R1-R3-H, R2-2- OCH3) olvadáspont 175-177 'C

15. l-[(5-klór-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil]-1 H-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-5-C1, R1-R3-H, R2-2-C1) olvadáspont 178-180 °C

16. l-[(benzofurán-2-il)-(p-nitro-fenil)-metil]-lH-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-R1-R3-H, R2-4-NO2) olvadáspont 138-140 °C

17. l-[(3-metil-benzofurán-2-il)-fenil-metil]-lH-imidazol

(I általános képlet, R-Ri-R2-H, R3--CH3) olvadáspont 154-155 °C

18. l-[(7-metoxi-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil] -1 H-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet, R-7-OCH3, Ri-R3”H, R2= 2-C1) olvadáspont 143-146 °C (bomlás)

19. l-[(5-metil-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil]-1 H-imidazol-hidroklorid

(I általnos képlet R-5- CH3, R1-R3-H, R2-2-C1 olvadáspont 167-169 “C

20. l-[(5-bróm-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol

(I általános képlet, R-5-Br, R1-R3-H, R2-2-C1) olvadáspont 7&-81 °C

21. 1 - [(5 -klór-benzofiirán-2-il)-2,5 -diklór-fenil)-metil] -1 H-imidazol-hidroklorid

(I általános képlet R-5-C1, R1-R3-H, R2-2.5-C1) olvadáspont 135-138 "C (bomlás)

Biológiai aktivitás

AZ I általános képletű vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk és Sabourau (pH 7) illetve „Mycological Broth” (pH 7) táptalajt használva meghatározzuk a legkisebb gátló koncentrációt (MIC). A kapott eredmények általában azonosak az összehasonlításképpen használt vegyületekkel (bifonazol, frizeofulvin) kapottaknak, vagy azokat felülmúlják. A találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak élesztők, például Torulopsis glabrata, Rhodotorula flava, Cryptococcus neoformans; vagy számos bőrön élősködő gomba, például Microsporum canis, Microsporum gypseum, valamint egyéb gombák, mint például Penicillium lilacinum, Geotrichum candidum, Penicillium funiculosum ellen.

A vegyületek baktériumellenes hatással is rendelkeznek. Baktériumok, mint S. aureus és P. aeruginosa esetében a MIC-érték 50%-a 0,25 pg/ml.

Példaként a következő gyógyszerkészítményt adjuk meg:

6. példa

Paszta előállítása

1 g (I) általános képletű vegyületet 70-75 'C-on, keverés közben 2 g monopalmitát-szorbitán, 3 g spermacetolaj, 10 g cetil- sztearinsav, 13,5 g oktil-dodekanol és 1 g benzil-alkohol keverékében oldunk (vagy diszpergálunk).

Az oldathoz (vagy szuszpenzióhoz) erős keverés közben 70-75 °C-ra felmelegített 69 g vizet adunk.

A víz hozzáadása után a pasztát vákuumban légtelenítjük és környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4