202864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofurán-2-il-imidazol-származékok és sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 864 B 2 A (IV) általános képletú ketonok is ismertek, vagy pedig klasszikus eljárások segítségével könnyen előállithatók, így például a megfeleld szalicil-aldehid szubsztituált omega-bróm-acetofenonnal való reagáltatása útján. Az (I) általános képletú (benzofurán-2-il)-fenil-metil-imidazol-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik farmakológiai aktivitásuk következtében iparilag fontos vegyületek. Különösen jelentős gomba- és baktériumellenes hatással rendelkeznek és alacsony toxicitásuk következtében gombák szaporodását gátló szerekként használhatók hüvelyi mikózis, zsigeri (tüdő-, vese-, generalizált endokardiális) mikózis ellen, valamint immunszupressziós betegek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek orálisan, parenterálisan és helyileg alkalmazhatók tabletták, pirulák, porok, szemcsék, szirupok, paszták, kenőcsök, gélek, permetek, lemosóvizek, szuszpenziók és injektálható oldatok alakjában. Az alkalmazható gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti vegyületek mennyisége 0,1-30, előnyösen 0,5-10 tömegszázalék. A hatóanyagot szokásos segédanyagokkal, mint például gélesítőszerekkel, végbélkúpalapanyagokkal, tabletta-segédanyagokkal, vagy a hatóanyagok más adalékanyagaival, mint antioxidánsokkal, diszpergáló szerekkel, emulgeátorokkal, habzásgátlókkal, ízjavító, tartósító szerekkel, oldódást elősegítő és színező anyagokkal keverjük össze. A hatóanyagokat ajánlatos napi egy vagy több dózisban, 0,5-100 mg/testtömeg-kg, előnyösen 1-30 mg/testtömeg-kg tartományban alkalmazni. A hatóanyagok optimális dózisát és alaklmazási módját a szakember tapasztalatai alapján minden egyedi esetben könnyen meg tudja határozni. A találmány körébe tartozik az egy vagy több, találmány szerinti eljárással előállított vegyületet magukban foglaló gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek más gyógyszercsoportokba, például helyi érzéstelenítők és baktériumellenes gyógyszerek közé tartozó egy vagy több gyógyászati hatóanyagot is tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállítási eljárását, hatásosságát és gyógyszerészeti formulázását az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa l-[(5-Br6m-benzofurán-2-il)-fenil-metil]-lH-imidazol-hidroklorid 250 ml dioxánban oldott 11,9 g imidazolhoz visszafolyatási hőmérsékleten, erős keverés közben cseppenként 200 ml dioxánban oldott 28,1 g (5-bróm-benzofurán-2-il)-fenil-metil-kloridot adunk. A visszafolyatást még 5 órán át folytatjuk, majd a keveréket lehűtjük, átszűijük és az anyalúgot megszárítjuk. A maradékot ismét feloldjuk etil-éterben, 2%-os NaOH-oldattal, majd vízzel mossuk, az éteres oldatból a vegyületet 5%-os sósavoldattal kivonjuk. 5%-os NaOH-oldattal való meglúgosítás után olajat kapunk, melyet ismét etiléterrel extrahálunk. Az éteres kivonatot mossuk, szárítjuk, lepároljuk. A kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk; olvadáspont 123-124 °C. A terméket etil-acetátban oldjuk, majd hidrogénklorid-gázt vezetünk át az oldaton. A kivált csapadék olvadáspontja 173-174 “C (acetonból). 2. példa l-[(5-Klór-benwfurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-hidroklorid 200 ml dioxánban oldott 0,2 mól imidazolhoz lassan, keverés közben, a forráspont hőmérsékletén 10 ml dioxánban oldott 0,07 mól (5-klór-benzofurán-2-il)-(oklór-fenil)-metil-kloridot adunk. További 5 órai visszafolyatás után a keveréket lehűtjük, szűrjük és az anyalúgot vákuumban megszárítjuk. A kapott olajat etiléterben oldjuk, 2%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, végül 5%-os sósavoldattal extraháljuk. 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal való meglúgosítás után csapadékot kapunk, melyet ismét éterrel extrahálunk és az oldatot HCl-gázzal telítjük. A kapott csa padékot acetonból kristályosítjuk; olvadáspont 178-180 °C. A hidrokloridsót vízben oldva és bikarbonáttal meglúgosítva olajat kapunk, melyet etil-éterrel extrahálunk. Az oldatot víztelenítjük, bepároljuk és a kapott bázist hexánból kristályosítjuk; olvadáspont 78-80 °C (bomlás). 3. példa l-[(Benzofurán-2-il)-fenil-metil]-lH-imidazol-hidroklorid 70 ml acetonitrilben oldott 0,08 mól imidazolhoz 10 “C-on 0,02 mól tionil-kloridot, majd 1 órai állás után 20 ml acetonitrilben oldott 0,02 mól (benzofurán-2-il)-fenil-metanolt adunk. A reakciókeveréket 24 óráig környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterben oldjuk, először 2%os NaOH-oldattal, majd vízzel mossuk. Az éteres oldathoz 5%-os HCl-oldatot adva hidrokloridsó válik ki, majd 5%-os NaOH-oldattal való meglúgosítás után olajat kapunk. Az olajat etil-éterrel extraháljuk, a kivonatot mossuk, víztelenítjük és HCl-gázzal telítjük. A kivált csapadékot izopropanolból kristályosítjuk; olvadáspont 205-207 °C (bomlás). 4. példa (5-Bróm-benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metil-klorid 50 ml metilén-kloridban oldott 36,2 g (5-bróm-benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metanolhoz cseppenként 25 ml ciklohexánban oldott 8,5 ml tionil-kloridot adunk. 10 “C-on 4 óráig állni hagyjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk; olvadáspont 83-85 ‘C. 5. példa (5,7-Diklór-benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metil-klorid 300 ml ciklohexánban oldott 0,35 mól tionil-kloridhoz részletekben 0,31 mól (5,7-diklór-benzofurán-2-il) -(p-klór-fenil)-karbonilt adunk, majd 3 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot ciklohexánból kristályosítjuk; olvadáspont 72-74 “C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
