202864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofurán-2-il-imidazol-származékok és sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 202 864 B

2

A találmány tárgya eljárás új, széles gombaellenes hatásspektrumú (I) általános képletű benzofurán-2-il-imidazol-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R és Rí azonos vagy különböző lehet és jelntésük hidrogénatom, halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy nitrocsoport;

R2 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy fenil-(2-4 szénatomos-alkilénj-csoport vagy nitrocsoport; és

R3 jelentése hidrogénatom, előnyösen azonban 1-3 szénatomos alkilcsoport. Gyógyszerészetileg elfogadható sókként különösen az alacsony toxicitású és a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásosan használt sók jönnek tekintetbe, például a sósavval, foszforsavval, mono- vagy dikarbonsavakkal, például esetsavval, propionsavval, maleinsavval, borostyánkősavai, fumársavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval vagy tejsavval képezett sók.

Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből - ahol

R, Ri, R2 és R3 jelentése a fenti - közvetlenül állítjuk elő (1) képletű tionil-biszimidazolal, vagy (2) képletű 1,1-karbonil-diimidazollal való reagáltatás útján, vagy pedig a (III) általános képletű halogénszármazékból - ahol

R, Ri, R2 és R3 jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent - állítjuk őket elő, szabad vagy sóformájú imidazollal való reagáltatás útján.

Az (1) képletű vegyület a tionil-bisz-imidazol, előállítását leírja L.F. Fieser, M. Fiesen „Reagents for Organic Synthesis”, 1967. 1. kötet 1163. oldal, John Wiley kiadó.

A (2) képletű vegyület az l,l’-karbonil-di-imidazol, kereskedelmi forgalomból beszerezhető termék, leírja pl. az Aldrich 90-91. katalógus 263. oldala.

A (II) általános képletű vegyületekre példaképpen megemlíthetők a következők:

(benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metanol,

(5,7-diklór-benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metanol,

(benzofurán-2-il)-fenil-metanol,

(5-nitro-benzofurán-2-il)-fenil-metanol,

(benzofurán-2-il)-(p-metil-fenil)-metanol,

(benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metanol,

(5-klór-benzofurán-2-il)-fenil-metanol,

(benzofurán-2-il)-(p-fluor-fenil)-metanol,

(benzofurán-2-il)-(p-bifenilil)-metanol,

(benzofurán-2-il)-(o-metil-fenil)-metanol,

(5,7-diklór-benzofurán-2-il)-fenil-metanol,

(5-bróm-benzofurán-2-il)-fenil-metanol,

(benzofurán-2-il)-(stilbén-4-il)-metanol,

(benzofurán-2-il)-(o-metoxi-fenil)-metanol,

(5-klór-benzofurán-2-il)-(p-nitro-fenil)-metanol,

(5-bróm-benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metanol,

(5-bróm-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metanol,

(3-metil-benzofurán-2-il)-fenil-metanol,

(7-metoxi-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metanol,

(5-metil-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metanol.

Ha ezeket a kiindulási vegyületeket tionil-biszimidazollal vagy karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, az (I) általános képletű megfelelő imidazolszármazékokhoz jutunk. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy 1 mól kiindulási vegyülethez 2 mól tionil-biszimidazolt vagy karbonil-diimidazolt adunk szerves oldószerben, mint acetonban, acetonitrilben, dioxánban, kloroformban, általában bázis, mint alkálifém-karbonát, tercier alkil-amin vagy piridin jelenlétében.

A kapott nyersterméket tisztítás céljából kristályosítjuk, vagy megfelelő savval sóvá alakítjuk át, amelyből a szabad bázist lúgos kezeléssel nyerjük vissza.

A találmány eljárása szerint a (II) általános képletű kiindulási anyag is átalakítható megfelelő (I) általnos képletű imidazolszármazékká, halogénező szerekkel való kezelés útján; ekkor a hidroxilcsoportot halogénatommal helyettesítjük, majd a kapott halogén-köztiterméket szabad vagy sóformájú imidazollal reagáltatjuk.

A (III) általános képletű halogénszármazékokra példaként szolgálnak a következő vegyületek: (benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metil-bromid, (5,7-diklór-benzofurán-2-il)-(p-klór-fenil)-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-fenil-metil-klorid,

(5-nitro-benzofurán-2-il)-fenil-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-(p-metil-fenil)-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil-klorid,

(5-klór-benzofurán-2-il)-fenil-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-(p-fluor-fenil)-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-(p-bifenilil)-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-(o-metil-fenil)-metil-bromid,

(5,7-diklór-benzofurán-2-il)-fenil-metil-klorid,

(5-bróm-benzofurán-2-il)-fenil-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-(stilbén-4-il)-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-(o-metoxi-fenil)-metil-klorid,

(5-klór-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil-klorid,

(benzofurán-2-il)-(p-nitro-fenil)-metil-klorid,

(5-bróm-benzofurán-2-il)-p-klór-fenil)-metil-klorid,

(5-bróm-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil-klorid,

(5-metil-benzofurán-2-il)-(o-klór-fenil)-metil-klorid,

E reakciót általában poláros oldószerekben, például nihilekben, dimetil-szulfoxidban, acetonban, vagy éterekben, mint dietil-éterben vagy dioxánban, klórozott szénhidrogénekben, mint kloroformban vagy metilénkloridban hajtjuk végre. A kapott terméket szokásosan az oldószer lepárlása útján izoláljuk, és a nyersterméket a fentiek szerint tisztítjuk.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy (IV) általános képletű ketonokból - ahol R, Ri, R2 és R3 jelentése a fenti - klasszikus redukciós eljárásokkal állíthatók elő, mint például nátrium-bór-hidriddel vagy izopropil-alumíniummal való kezelés útján.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2