202862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 862 B 2 ban, a nyomásértékeket mbar- ban adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik találmány szerinti előállításánál a kitermelés általában mintegy 20 és mintegy 80% közötti (amennyiben ettől eltérő adat nem szerepel); semmiképpen nem zárható ki annak lehetősége, hogy a kitermelési értékek még javíthatók, a találmány szerinti eljárás optimalizálásával. 1. példa 82.5 g (325 mmól) 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ecetsavat, 32,5 g (325 mmól) piperazin-2- ont (ketopiperazint), és 100,8 g (325 mmól) frissen desztillált trifenil-foszfitot 180 °C-on megolvasztunk. Az olvadékot 130 °C-ra hűtjük és 5 órán át állni hagyjuk. A megdermedt reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 1 órán át 300 ml diklór-metánnal keverjük. Az elegyet leszívatjuk, a maradékot háromszor, egyenként 150 ml diklór- metánnal mossuk, és levegőn megszárítjuk. 208-210 °C olvadáspontú l-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetil]-3-oxop-piperazint kapunk, amely 800 ml víz hozzáadása és jégfürdőben végzett kristályosítás után tovább tisztítható. A kiindulási anyag például a következő módon állítható elő: 13 g (565 mmól) nátriumot részletekben 107 g (545 mmól) 4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidonhoz adunk, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk be, és éjszakán át 100 'C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott nátrium-4-(p-klór-fenil)-2-pirrolidont 340 ml toluolban feliszapoljuk, és 20-25 °C-on, keverés közben cseppenként hozzáadunk 63,7 ml (95,9 g; 574 mmól) brómecetsav-etilészter oldatot. 16 órán át keverjük, kb. 70 'C-on, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk be, és 300 ml víz és 600 ml etil-acetát elegyével kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 2-[4-(p-klórfenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ecetsav-etilésztert kapunk, amit tisztítás céljából csökkentett nyomáson desztillálunk; forráspont 0,027 mbar nyomáson: 176-178 °C. 95.6 g (340 mmól) 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ecetsav-etilésztert 440 ml metanolban oldunk, 22,5 g (40 mmól) 80%-os kálium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 70 'C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk, 200 ml sósavat adunk hozzá, és 800 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, 500 ml-re bepároljuk és 200 ml hexánt adunk hozzá. A kristályos csapadékot leszívatjuk és megszárítjuk. 142-143 'C olvadáspontú 2-[4-(pklór-fenil)-2-oxo-pirrolodinil- l-il]-ecetsavat kapunk. Az anyalúg bepárlása 200 ml etil-acetátban végzett oldása, és 100 ml hexán hozzáadása utáni kristályosítás után további termék nyerhető. 2. példa 22,4 g (44,6 mmól) 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ecetsav-pentaklór-fenilészterhez 4,46 g (44,6 mmól) piperazin-2-ont (ketopiperazint) és 300 ml dimetil-formamidot adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 70 'C-on, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 1 órán át 150 ml etil-acetáttal keverjük, 150 ml dietil-étert adunk hozzá, leszívatjuk, 50 ml dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. 205-207 'C olvadáspontú l-[4-(p-klór-fenil)-2- oxo-pirrolidin-l-il-acetil]-3-oxo-piperazint kapunk, amely 30 ml butanolból végzett átkristályosítás, 50 ml dietil-éterrel végzett mosás és szárítás után tovább tisztítható, és ebben az esetben 208-210 'C-on olvad. A kiindulási anyag például a következő módon állítható elő: 73.5 g (290 mmól) 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ecetsav 900 ml tetrahidrofúránban szuszpendálunk, hozzáadunk 92,5 g (350 mmól) pentaklórfenolt, és az elegyet szobahőmérsékleten átlátszó oldat képződéséig keverjük. Jégfürdőben lehűtjük, 30 perc alatt cseppenként 65,8 g (319 mmól) diciklohexil-karbodiimid 180 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát adjuk hozzá, 1 órán át a jégfürdőn, és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kicsapódott diciklohexilkarbodiimidtól leszűrjük, 60 °C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 400 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. 135-136 °C olvadáspontú 2-[4-(pklór-fenil)-2-oxo-pirrolodin-l-il]-ecetsav-pentaklór-fenilésztert kapunk. Az anyalúg bepárlása útján további termékmennyiség nyelhető. 3. példa 10 g (30 mmól) N-[4-(p-fluorfenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetoxi]-szukcinimidet és 3,0 g (30 mmól) piperazin-2-ont (ketopiperazint) 100 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk. Az elegyet 70 °C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, forráshőmérsékleten triklór-metánnal extraháljuk, lehűlni hagyjuk, leszívatjuk, és levegőn szárítjuk. 200-203 'C olvadáspontú l-[4-(p-fluor-fenil)-2-oxopirrolidin-l-il-acetil]-3-oxo-piperazint kapunk. A kiindulási anyag például a következő módon állítható elő: 35.6 g (150 mmól) 2-[4-(p-fluor-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ecetsav és 17,2 g (150 mmól) N-hidroxiszukcinimid 570 ml dioxánnal készült oldatához összesen 31,5 g (150 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdőben történő hűtéssel 30 'C alatt kell tartanunk. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kicsapódott diciklohexil-karbodiimidtől leszűrjük, és 70 °C-on, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml jégecetben oldjuk és kezdődő zavarosodásig dietilétert adunk hozzá. A csakhamar kicsapódó kristályos csapadékot leszítavjuk, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 120-123 "C olvadáspontú N-[4-(p-fluorfenil)-2- oxo-pirrolidin-l-il-acetoxi]-szukcinimidet kapunk. 4. példa 10 g (3,7 mmól) 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ecetsav-metilészter és 10 mmól N-metil-piperazin elegyét pirosra színeződésig keverjük. Az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
