202862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 862 B 2 70 °C-on, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot (14,3 g) 100 ml IN sósavban oldjuk, és az oldatot 100 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist koncentrált nátronlúggal lúgosra állítjuk be, és az így szabaddá tett bázist 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás, szűrés és bepárlás után l-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-lil-acetil]-4-metil-piperazint kapunk. Ez tömegspektroszkópiás vizsgálattal 336 molekulatömeget mutat. A szabad bázis 9,9 g-ját etanolban oldjuk, az oldat pH-ját etanolos sósavval 4-re állítjuk be, és a képződött hidrokloridot etiléter hozzáadásával kicsapjuk és leszívatjuk. 202-204 °C olvadáspontú l-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetil]-4-metil-piperazin-bisz -hidrokloridot kapunk. 5. példa 15,8 g (50 mmól) N-[2-(2-oxo-4-fenil-pirrolidin-lil)-acetoxi]-szukcinimid és 8,8 g (50 mmól) N-benzilpiperazin 100 ml dimetil- formamiddal készült oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Areakcióelegyet 70 °C-on, csökkentett nyomáson oldószermentesítjük. Az olajos maradékot (28 g) 100 ml etil- acetáttal oldjuk, háromszor egyenként 50 ml vízzel mossuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal rázzuk ki, és nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 30-40 ml térfogatra pároljuk be. A vizes kivonat N-hidroxi-szukcinimidet tartalmaz, ezt kiöntjük. A bepárolt etil-acetát-réteghez 100 ml meleg etil-acetátban oldott 5,8 g maleinsavat adunk. A képződött só először olaj alakjában válik ki, de jégfurdő végzett keverés közben kristályosodik. Etanolból végzett átkristályosítás után 170-173 °C olvadáspontú, kristályos l-[2-(2-oxo-4-fenil-pirrolidin-lil)-acetil]-4-benzil-piperazin-maleinátot kapunk. A leírt só 19 g-ját 100 ml vízben szuszpendáljuk, 100 ml etil-acetátot rétegezőnk fölé, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbofiát-oldattal pH-ját 8-9-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk be. Maradékként olajos l-[2-(2- oxo-4-fenil-pirrolidin-1 -il)-acetil]-4-benzil-piperazin marad vissza. (Rf**0,60; futtatószer 1:1 arányú toluol/etanol). Az olajos anyagot 300 ml ecetsavban vesszük fel, és 1,5 g 5%-os palládium/szén jelenlétében 16 órán át 22 °C-on hidrogénezzük. 860 ml hidrogénfelvétele után az elegyet katalizátorral leszűrjük, és az átlátszó szűrletet 70 °C-on, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk be. Az olajos maradék jégfiirdőn etil-acetáttal végzett digerálás során kikristályosodik, és az 200 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. 121-124 *C olvadáspontú l-[2-(2-oxo-4-fenil-pirrolidin-l-il)-acetil]-piperazin-diacetátot kapunk. 6. példa 6,0 g (23,3 mmól) l-[2-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-acetilj-piperazin-hidroklorid 80 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához előbb 2,6 g (3,6 ml; 25,5 mmól) trietilamint, majd cseppenként 13,7 g (23,3 mmól) 2-[4- -(p-klórfenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ecetsav-pentakló-fenilészter 30 ml metilénkloriddal készült oldtát adjuk hozzá. 20 °C-on 16 órán át végzett keverés után a szuszpenziót leszívatjuk. 6,16 g, fehér színű, kristályos masszát kapunk. A szűrletbe 100 ml dietil-étert keverünk, minek hatására további 6,51 g csapadék válik ki, és gyűjthető össze. A terméket egyesítjük, 200 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk, a kapott terméket 150 ml forrójégecetben oldjuk, és az oldathoz zavarosodásig 50 °C-os melegvizet adunk. 20 °C-ra hűtjük, 3 óra múlva a kicsapódott kristályos csapadékot leszívatjuk, és vízfürdőn megszárítjuk. 224-226 °C olvadáspontú l-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il-acetil]- 4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il-acetil)-piperazint kapunk. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 14,4 g (60 mmól) N-[2-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-acetoxi]-szukcinimid és 10,6 g (60 mmól) 1-benzil-piperazin 125 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 20 ‘C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 90 'C-on szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml vízben oldjuk, hozzáadjuk 5,4 g oxálsav 5 ml vízzel készült oldatát, majd jégfürdőn keverjük. A kicsapódott, kristályos oxalátot leszívatjuk, 400 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját koncentrált ammóniaoldattal 9-re állítjuk be. Az átlátszó vizes oldatot kétszer, egyenként 30 ml éterrel mossuk, az éteres kivonatokat kiöntjük, és a vizes fázist 70 °C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék ragadós masszából áll, amelyet 400 ml etanollal 30 °C-on elkeverünk, és az oldhatatlan anyagtól leszívatunk. Az átlátszó etanolos szűrlet bepárlása után halványsárga olajat kapunk. Ezt 130 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot felforraljuk, forrón szűrjük, és a szűrletet jégfürdőn keverjük. A kicsapódott kristályokat leszívatjuk, és vízfürdőn megszárítjuk. l-[2-(2-oxo-pirrolidin-l-il)acetil]-4-benzil-piperazint kapunk. Ennek a terméknek 13,2 g-ját 300 ml jégecetben 15 g 5%-os palládiumszén jelenlétében 4 órán át 20 ‘C-on hidrogénezzük. 986 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a reakcióelegyet a katalizátorról leszívatjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 70 ‘C-on szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és pH-ját alkoholos sósavval 2-re állítjuk be. A kicsapódott hidrokloridot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. 163— 165 ‘C olvadáspontú l-[2-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-acetil]-piperazin-hidro-kloridot kapunk. Az analóg módon előállítható maleinát 163-165 ‘C-on olvad. 7. példa 5,1 g (20,1 mmól) 2-[4-(p-klór-fenil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]- ecetsav, 3,5 g (20,1 mmól) 1-benzil-piperazin, 6,57 g (21,1 mmól) trifenil-foszfit, és 15 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 95-100 *C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 90 °C-on csökkentett nyomáson, tömegállandóságig pároljuk be. Az olajos maradékot 40 ml acetonnal hígítjuk, és 2,3 g maleinsav 20 acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. A kicsapódott maleátot leszívatjuk és kevés acetonnal és etiléterrel mossuk. A kapott 161-164 ‘C olvadáspontú 1-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
