202862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 862 B 2 bonsavas, például híg sósavas vagy ecetsavas kezeléssel végzett hidrolízissel, illetve szolvolízissel történik. A találmány szerinti eljárással nyerhető (I) általános képletű vegyületek szokásos módon más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át. Az (I) általános képletű új vegyületek a kiindulási anyagok és a munkamódszer megválasztásától függően valamely lehetséges izomerjük alakjában, például az aszimmetrikus szénatomok számától függőén optikai izomerek alakjában, így enantiomerek, illetve diasztereomerek vagy ezek elegyei, így enantiomer-elegyek, például racemátok, diasztereomer-elegyek vagy racemát-elegyek alakjában lehethek jelen. A nyert diasztereomer-elegyek és racemát-elegyek a komponensek fizikai-kémiai tulajdonságai közötti különbségek alapján ismert módon a tiszta diasztereomerekké, illetve racemátokká választhatók szét, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. A nyert racemátok továbbá ismert módon, például optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítás útján, mikroorganizmusok segítségével vagy valamely (I) általános képletű vegyületnek valamely optikailag aktív savval vagy annak anhidridjével, illetve valamely optikailag aktív alkohol valamely reakcióképes észterével végzett reagáltatásával az optikai antipódákká választhatók szét, például különböző oldékonyságuk alapján a diasztereomerekké, amelyekből az enantiomerek erre alkalmas szerek behatására, felszabadíthatók. Az (I) általános képletű racemátok valamely optikailag aktív segédvegyülettel, például valamely optikailag aktív savval végzett reakcióval is diasztereomer-elegyekké, diasztereomer-só elegyekké, és ezek diasztereomerekké szétválasztása útján hasíthatók szét, melyekből azután az enantiomerek a szokásos módon szabadlthatók fel. E célra alkalmas optikailag aktív savak például az optikailag aktív karbon^ vagy szulfonsavak, mint a D- vagy L-borkősav, di-o-toluil-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav. A nyert szabad, sóképző vegyületek továbbá ismert módon, például a szabad vegyület valamely alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel készült oldatának megfelelő savval vagy valamely megfelelő ioncserélővel végzett reagáltatásával sóvá alakítható át. A nyert sók ismert módon az (I) általános képletű szabad vegyületekké alakíthatók, például valamely bázissal, így valamely alkálifém-hidroxiddal, fémkarbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal vagy ammóniával végzett kezeléssel. A nyert sók, ismert módon egyéb sókká alakíthatók át, például valamely szerves sav sójának valamely sav alkalmas fémsójával, mint nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával olyan, alkalmas oldószerben végzett kezelésével, amelyben a képződő szervetlen só oldhatatlan és így a reakcióelegyből kicsapódik. Az (I) általános képletű vegyületek, beleértve sóikat is, hidrát alakjában is nyerhetők vagy magukba zárhatják a kristályosításhoz használt oldószert is. Az (I) általános képletű vegyületek szabad és sóformája közötti szoros összefüggés miatt az előzőekben és következőkben az (I) általános képletű szabad vegyületek és sóik alatt értelemszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve az (I) általános képletű szabad vegyületeket is értjük. A találmány az eljárás azon változataira is vonatkozik, melyekben valamely sóalakú kiindulási anyagot használunk vagy különösen, ha azt a reakciókörülmények között képezzük. Az (I) általános képiétű vegyületek például olyan gyógyszerkészítmények alakjában használhatók fel, amelyek a hatóanyag egy gyógyászatiig hatásos mennyiségét tartalmazzák, adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetiig használható hordozóanyagokkal együtt, és amely gyógyszerkészítmények enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. így használunk tablettákat vagy zselatin kapszulákat, melyek a hatóanyagot higítószerekkel például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy kenőanyaggal, mint magnézium- vagy kalcium- sztearáttal, és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium- alumínium-szilikátot, keményítőt, mint kukoricát-, búzát, rizst-, nyílfűgyökér-keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, és kívánt esetben oszlatószert, például keményítőket, agart, alginsavat vagy sóját, mint nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőkeveréket, adszorbenseket, színezékeket, ízesítő- és édesítőszereket is. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá parenterálisan adagolható készítmények vagy infúziós oldatok alakjában is használhatók. Az ilyan oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, mimellett ezek, például liofilizált készítményeknél, amelyek a hatóanyagot magában vagy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, használat előtt állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő szereket, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket. Nevezett gyógyszerkészítmények, melyek kívánt esetben további, farmakológiailag hatásos anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például konvencionális keverési-, granuláló-, drazsírozó-, oldási- vagy liofilizálási eljárásokkal állíthatók elő, és kb. 0,1%-tól 100%-ig, különösen kb. 1%-tól kb. 50%-ig terjedő mennyiségű a liofilizátumok 100%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában történő adagolása különböző tényezőkből, mint az adagolás módjától, fajtától (species), életkortól és/vagy egyéni állapottól függ. A napi adagolandó dózis orális adagolásnál kb. 0,25 és kb. 10 mg/kg között, és 70 kg testtömegű melegvérűeknél előnyösen kb. 20 mg és 500 mg között van. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
