202862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 862 B 2 bői kiindulva, ahol Z3 jelentése hidroxilcsoport, például a primeren képződött ammóniumsó dehidratálásával - például kb. 60 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten - szárazon végzett hevítésével vagy különösen valamely víz-megkötőszerrel végzett kezeléssel. Bázikus kondenzálószerek például az alkálifém-hidridek, mint nátrium-hidrid, alkálifém-amidok, mint nátrium-amid vagy szférikusán gátolt, alifás szekunder aminononokból levezetett alkálifém-amidok, például lítium-N,N-diizopropil-amid, továbbá alkálifém-(rövidszénláncúj-alkanolátok, mint a kálium-tere- butanolát, továbbá nátrium-metanolát. Az olyan (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásához - ahol Z\ jelentése -Xi-C(-O)- Z3 (Ha) általános képletű csoport, Z2 jelentése hidrogénatom, az X2 szubsztituensnek a Z2-N(psoport a-helyzetében nincs oxocsoportja, és Z3 reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, alkalmasak továbbá az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így a nátriumvagy kálium-hidroxid, valamint a szerves nitrogénbázisok, így a tri(rövidszénláncú)alkil-aminok, például a tritil-amin vagy tercier aromás nitrogénbázisok, például a piridin. Vízmegkötő szerek például a karbodiimidek, mint N,N’- diciklohexil-karbodiimid vagy szénsav-halogenidek vagy -észterek vagy a kén vagy foszfor oxigéntartalmú savai, mint di(rövidszénláncú)-alkil-karbonátok, illetve pirokarbonátok, például dietil-pirokarbonátok, foszgén, di(rövidszénláncú)-alkil-szulfitok, dimetil-szulfit vagy tri(rövidszénláncú)-alkil-foszfitek, például trimetil-foszfit vagy mindenekelőtt, adott esetben szubsztrituált trifenil-foszfitek, például trifenilfoszfít. A (II) általános képletű kiindulási anyagok például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő 4-amino-3-Rivajsav-(rövidszénláncú)alkilésztert például kénsavval vagy etanolos sósavval a megfelelő 4-Ri-pirrolidin-2- onná [(II); Zi-H)] ciklizálunk, és az olyan (II) általános képletű vegyületek előállításához, melyekben Zi jelentése (Ha) általános képletű csoport, ezt valamely bázikus kondenzálószer, például nátrium-metanolát jelenlétében valamely Z4-Xi-C(-0)-Z3 (VEI) általános képletű, ahol Z4 jelentése jód, bróm vagy klóratom és Z3 jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport, például metoxiesoport, a reakcióterméket [(II); Zi-(IIa); Z3- éterezett hidroxilcsoport] szükség esetén a megfelelő savvá [(II); Zi-(Ea); Z3«hidroxicsoport] hidrolizáljuk, például nátronlúggal végzett kezeléssel, ezt szükség esetén például tionil-kloriddal halogénezzük és a reakcióterméket [(II); Zi-(IIa); Z3-halogénatom, például klóratom] szükség esetén ammóniával vagy valamely Z3H (IX) általános képletű aminnal kondenzáljuk. Az olyan (ül) általános képletű kiindulási anyagok, melyekben Z2 és R’2 jelentése hidrogénatom, ismertek. Az olyan (El) általános képletű vegyületek, melyekben Z2 jelentése hidrogénatom és R’2 jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport vagy valamely (la) általános képletű csoport - például valamely imino-di(ecetsav)di-(rövidszénláncú)alkilésztemek, illetve benzilimino-di(ecetsav)-di(rövidszénláncú)alkilésztemek valamely rövidszénláncú alkil-aminnal, illetve valamely (XXX) általános képletű vegyülettel végzett reakciójával, és adott esetben a 4-védőcsoport hidrogenolitikus lehasításával, illetve imidazolnak, piperazinnak vagy piperazin-2,5-dionnak valamely rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterével, mint rövidszénláncú alkil-halogenidjével vagy p-toluol-szulfonátjával végzett reakciójával, illetve valamely olyan (XXXI) általános képletű vegyülettel, melyben Z3 jelentése a megadott és például klóratom - végzett reakciójával vagy valamely (XXXII) általános képletű vegyületnek formaldehiddel vagy annak valamely származékával, például dimertoxi-metánnal végzett reakciójával állíthatók elő. Az olyan (El) általános képletű kiindulási anyagok, melyekben Z2 jelentése (Illa) általános képletű csoport, például az előzőekben leírtak szerint előállított olyan (IE) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, melyekben Z2 jelentése hidrogénatom, ezeknek valamely Z4-Xi-C(-0)-Z3 [(VEI); Z3-halogénatom] általános képletű vegyülettel végzett kondenzálás útján. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módjánál például valamely olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben Zi jelentése -Xi-C(-0)-Z3 [(Ha); Z3-OH] általános képletű csoport, és ezt valamely foszforsavészter, például trifenil-foszfit jelenlétében valamely olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben Z2 jelentése hidrogénatom. Ezt a (E) általános képletű reakciókomponenst előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 4- Ri-pirrolidin-2-ont a megfelelő Z4-Xi-C(-0)-Z3 [(VIE); Z4-brómatom, Z3-rövidszénláncú alkox-, például metoxiesoport] általános képletű vegyülettel alkálifém(rövidszénláncú)alkanolát, például nátrium-metanolát jelenlétében reagáltatjuk, majd ezt követően a nyert észtert [(E); Zi-(Ea), Z3-rövidszénláncú alkoxi-, például metoxiesoport], például nátronlúggal végzett kezeléssel, és ezt követő savas kezeléssel hidrolizáljuk. Az eljárás egy másik, előnyös foganatosítási módjánál valamely olyan (E) általános képletű vegyületet, ahol Zi jelentése hidrogénatom alkálifém-hidrid, például dioxános nátrium-hidrid jelenlétében valamely olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Z2 jelentése (Illa) általános képletű ^-klórvágy brómatom) csoport. Az előzőekben említett reakciókat előnyösen a nevezett bázisos kondenzálószerek valamelyikében hajtuk végre. Z3 és Z4 jelentése szintén az előzőekben említett, és Z3 jelentése különösen rövidszénláncú alkoxi- vagy adott esetben szubsztituált fenoxiesoport, és Z4 jelentése különösen klór-, bróm- vagy jódatom valamely szulfonil-oxicsoport, például p-toluol-szulfonil-oxicsoport. Átmenetileg védett csoportok szabaddá tétele, így valamely R’2 amino-védőcsoport lehasítása a szokásos módon, péládul platina- vagy palládium katalizátorok jelenlétében végzett hidrogenolízissel, illetve szolvolízissel, mint például semleges vagy enyhén savas körülmények között, például híg vizes ásványi- vagy kar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
