202862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 862 B 2 csoport vagy olyan (la) általános képlett! csoport, ahol X4 jelentése láncvéghez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, így metiléncsoport. A találmány legelsósorban az olyan (I) általános képlett! vegyületek és sóik, különösen gyógyszeiészetileg használható sóik előállítására vonatkozik, melyekben Rí jelentése nem szubsztituált vagy legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, így klóratommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, Xi jelentése láncvéghez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilidén, így metiléncsoport, X2 jelentése a karbonilcsoporton keresztül az -N(R.2)- szerkezet-részhez kapcsolódó oxoetilén-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom. A találmány legfőképpen a példákban megnevezett (I) általános képlett! vegyületek és sóik, különösen gyógyszerészetileg használható sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képlett! vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képlett! és egy (ül) általános képlett! - ahol Z\ jelentése -Xi- C(-0)-Z3 (Ha) általános képlett! csoport és Zi jelentése hidrogénatom és Z2 jelentése -C(-0)-Xi-Z4 (Illa) általános képlett! csoport Z3 és Z4 jelentése lehasítható csoport, és R’2 jelentése R2 vagy valamely amino- védőcsoport - vegyületet vagy ezek sóit egymással kondenzáljuk, és az adott esetben jelenlévő R’2 amino-védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben valamely, az eljárással előállított (I) általános képlett! szabad vegyületet sójává vagy az eljárással nyert sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk át. Lehasítható Z3, illetve Z4 csoportok például a reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportok, lehasítható Z3 csoportok, továbbá a szabad vagy éterezett hidroxilcsoportok vagy másodsorban az amino- vagy ammóniocsoportok. Reakcióképes észterezett hidroxilcsoportként például a halogénatomok jöhetnek számításba, a Z4 szubsztituens esetében a szulfonil-oxicsoportok is. Z3 esetében halogénatom alatt például klóratomot, Z4 esetében halogénatom alatt például klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Z4 szulfonil-oxicsoport lehet például valamely szerves szulfonsavból vagy halogénezett szulfonsavból levezetett szulfonil-oxicsoport, mint rövidszénláncú alkán-szulfonil-oxicsoport, például metán- vagy etánszulfonil-oxicsoport, adott esetben szubsztituált benzol-szulfonil-oxicsoport, például benzol-, p-bróm-benzol- vagy p-toluol-szulfonil-oxi- vagy fluor-szulfoniloxicsoport. Éterezett Z3 hidroxilcsoport például valamely N- hidroxi-szukcinimiddel vagy valamely alifás, arilalifás vagy aromás alkohollal éterezett hidroxilcsoport, mint rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, izopropil-oxi- vagy tercier butil-oxicsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkoxicsoport, például benzil-oxicsoport vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, például fenoxi-, pentaklór-fenoxi-, p-nitro-fenoxi- vagy 2,4- dinitro-fenoxicsoport. Z3 aminocsoportokként primer, szekunder és tercier aminocsoportok, mint amino-, mono- vagy di(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoportok, például metil-amino-, etil-amino- vagy dimetil- amino-csoportok, rövidszénlánú alkilén-amino-, illetve aza-, oxa- vagy tia(rövidszénláncú)alkilén-amino-csoportok, például 1- pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 1-morfolinil-csoportok vagy adott esetben szubsztituált anilinocsoportok, például anilino-, p-nitroanilino- vagy 2,4-dinitro-anilino-csoportok, továbbá 1-imidazolil-csoportok jönnek számításba. A Z3 ammóniocsoportok alatt például kvatemer ammóniocsoportokat, mint tri(rövidszénláncú)alkil-ammónio-csoportokat, például trimetil-ammónio-, trietilammónio- vagy N-izopropil-N,N-dimetil-ammóniocsoportokat vagy aromás nitrogénbázisokból levezetett kvatemer ammóniocsoportokat, mint piridiniocsoportokat értünk. Nevezett kiindulási anyagok sói például a (II) általános képletű (ahol Zi-=H vagy Z3-OH, vagy a (III) általános képlető (ahol Z2-H) vegyületek fém-, mint alkálifém, például nátrium-, kálium- vagy lítiumsói vagy (III) általános képletű (ahol Z2-H) vegyületek savaddíciós sói, például hidrokloridjai vagy hidrobromidjai. Alkalmas R’2 amino-védőcsoportok például adott esetben szubsztituált a-aril-alkil-csoportok, mint benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportok, észterezett vagy éterezett hidroxi-metilcsoportok, mint pivaloiloximetil-, metoxi-metil-, 2-klór-etoxi-metil- vagy benzil-oximetil-, tetrahidropiranil- vagy tri(rövidszénláncú)-alkil-szilil-csoportok, mint trimetil-szilil-csoport. A védőcsoportot például a védendő vegyület valamely megfelelő halogénszármazékkal, iletve klór-jód-metánnal (CI-CH2J), valamely alkálifém-, például nátrium-pivaláttal, -metanoláttal, -1,2-diklór-etanoláttal vagy -benzilalkoholáttal, ill. dihidropiránnal végzett reagáltatásával vezetjük be. Védett aminocsoport ennek megfelelően például a szilil-amino-, mint tri(rövidszénláncú-alkil)-szilil-amino-csoport, például trimetil-szilil-aminocsoport, de lehet fenil-, difenil- vagy trifenil(rövidszénláncú)alkil-aminocsoport is, mint difenil-metil-amino- vagy tritil-aminocsoport is. A találmány szerinti eljárás új kiindulási anyagai, előállításának kivitelezése ismert kiindulási anyagok előállítási módjával analóg módon történik. Ehhez - abban az esetben is, ha ezt a következőkben kifejezetten nem említjük - a mindenkor szokásos segédanyagokat, mint katalizátorokat, kondenzáló-, valamint szolvolizálószereket és/vagy oldó-, illetve hígüószereket használunk, és az általában szokásos reakciókörülményeket, mint hőmérséklet- és nyomásviszonyokat valamint - adott esetben védőgázokat - alkalmazzuk. A (II) és (ül) általános képletű vegyületeket szokásos módon kondenzáltatjuk, olyan (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiindulva, ahol Z3 jelentése reakcióképes, észterezett vagy éterezett hidroxilcsoport, illetve Z4 jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például valamely bázikus kondenzálószer jelenlétében; ill olyan (II), illetve (ül) általános képletű reakciókomponensekből kiindulva, ahol Zi, illetve Z2 jelentése hidrogénatom, ezek fémsó-alakjának felhasználásával, ill. olyan (II) általános képletű vegyületek-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
