202861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1- és 4-szubsztituált-2,2'-bi-1H-imidazol-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 861 B 2 A találmány tárgya eljárás új 0) általános képletű szubsztituált-2^’-bi-1 H-imidazolil-származékok, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó, magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű 2,2’-bi-lH-imidazol-származékok, ahol X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy tienil-csoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a dopamin B-hidroxiláz inhibitorai, így vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. Az X jelentése előnyösen szubsztituálatlan csoport, a szubsztituált fenilcsoport esetén pedig előnyös szubsztituens a metoxicsoport. Az X-CHj- molekularész az imidazolgyűrű 1- vagy 4-es pozíciójában helyezkedhet el - a találmány oltalmi köre mindkét vegyidet előállítására kiterjed. Példák a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre: 4-[(4-metoxi-fenil)-metíl]-2,2’-bi-lH-imidazol, l-(2-tienil-metil)-2,2’-bi-lHimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. Ilyen sók például a nem toxikus, szerves vagy szervetlen savakkal - mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, borostyánkősav, metán-szulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, citromsav, tejsav, mandulasav, fahéjsav, palmitinsav, benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav - képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerinti módon - ahol X jelentése a fenti - állíthatók elő. Az 1. reakcióvázlat azt mutatja, hogy az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű a-bróm- vagy klór-származékot valamely oldószerben (például etanolban) valamely bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyási körülmények között a (II) képletű 2,2’-bi-lH-imidazollal reagál tatjuk. A biimidazol kiindulási anyagot a Matthews, D. R, Whitten, J. P. és McCarthy, J. R. által leírt módon [Synthesis, 4,336 (1986)] állítjuk elő. Az 1-2. példák az 1. reakcióvázlat illusztrálására szolgálnak. A 3. példa a 2. reakcióvázlat illusztrálására szolgál. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak, annak oltalmi körét semmiféle módon nem korlátozzák. 1. példa 4-l(4-metoxi-fenil)-metil/-22’ -bi-1 H-imidazol (1) és 1 -/(•4 -metoxi-fenil)-metil/-2 2' -bi-1 H-imidazol (2) A 2r2’-bi-1 H-imidazolt Matthews, D. R, Whitten, J. P. és McCharty módszerével [Synthesis, 4,336 (1986)] állítjuk elő. 10 g (0,75 mól) biimidazol, 17 ml 5n nátrium-hidroxid és 150 ml etanol keverékét 1 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd 8,6 g (0,055 mól) 4-metoxi-benzil-kloridot adunk hozzá, és 24 órán át visszafolyási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakcióból visszamaradt szilárd 2,2’-biimidazolt szűréssel eltávolítjuk belőle. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 14,7 g nyers (1) és (2) anyagot kapunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografálva, eluálószerként 35%-os, majd 50%-os aceton/CH2Cl2-nal eluálva tisztítjuk, így 3,0 g (31 %) (1) és 2,0 g (20%) (2) vegyületet kapunk. (1) Op.: 204-205 'C (izopropanol); 'H-NMR (DMSO-d*): 271 (s, 3), 3,95 (s, 2), 6,77-7,26 (m, 7); MS El 70 eV-nál 254(45) (M+), 147(100), 121(81). Elamanalízis eredmények a C14H!4N40 képlet alapján: számított: C: 66,13, H: 5,55, N: 22,03; mért: C: 66,03, H: 5,65, N: 21,73. (2) Op.: (toluol/hexánelegyben): 138-140 "C;‘H-NMR (DMSO-dí): 3,75 (s, 3), 5,85 (s, 2), 6,71-7,43 (m, 8); MS (El 70 eV-nál): m/z 254(6) (M+), 147(3), 121(100). 2. példa 4-(Fenil-metil)-2 2’-bi-1 H-imidazol (3) és l-(fenil-metil(-22’-bi-1 H-imidazol (4) Az 1. példában leírt módon járunk el, csak az ott használt 4-metoxi-benzolt benzil-bromiddal helyettesítjük, így 16% (3) vegyületet, 23% (4) vegyülett és 17% 1,1 ’-dialkilezett-biimidazlolt kapunk. (3) Qp.: 208-210 *C (izopropanol); 'H-NMR (DMSO-d«): 3,94 (s, 2), 6,81-7,34 (m, 8); MS (El 80 eV-nál): m/z 224(30) (M+), 147(100), 91(33), 77(44). FlemanaÜízis eredmények a C13H12N4 képlet alapján: számított: C: 69,62, H: 5,39; mért C: 69,67, H: 5,54. (4) Op.: 138-140 *C (toluol/hexán); ‘H-NMR (DMSO-dj: 5,84 (s, 2), 6,99-7,28 (m, 9); MS (El 70 eV-nál): m/z 224(13) (M+), 147(40), 91(100), 77(9). Elemanalízis eredmények a C13H12N4 képlet alapján: számított C: 69,62, H: 539, mért C: 70,00, H: 539. A dibenzil-származiék op.-ja 132-134 *C; MS (El 70 eV-nál): m/z 314(41) (M+), 237(23), 223(60), 91(100). A találmány szerinti eljárással előállítható az l-(2-tienil-metil)-2,2’-bi-lH-imidazol is, melynek olvadáspontja 153-155 'C (szilikagél-oszlopon, kromatográfiás tisztítás után etil-acetátos eluálószert használva). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a domapin-ß-hidroxiliz (DBH) enzimet inhibeálják, ezért a magas vérnyomás kezelésére használhatók. A találmány egyik megvalósítási módja a magas vérnyomás kezelése oly módon, hogy az emlősnek az (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítményből vérnyomáscsökkentő szerként hatásos menynyiséget adunk be. Minthogy a DBH a norefinefrin (NE) szintézisének egyik főenzime, egy inhibitor jelenléte csökkentheti a termelt NE mennyiségét, így vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek DBH-inhibitor tulajdonságai hagyományos és jól ismert módszerekkel mérhetők. Mi például úgy határoztuk meg a DBH-inhibiciót, hogy vizes oldatban, pH = 4,5 és 5,5 között, előnyösen pH = 5,0-nál, 20-40 ’C-os, előnyösen 37 “C-os hőmérsékleten, molekuláris oxigén, valamely elektrondonor, például egy aszkorbát, valamely szubsztrát, például tiramin, egy inhibitor, valamint az enzim működéséhez szükséges kofaktorok jelenlétében mértük az enzimatikus aktivitást. Az inhibitort a vegyületnek egy bizonyos koncentráció-tartományában vizsgáltuk. Mindegyik reakció után mértük az oxigénfelvételt, mint az enzim aktivitásának mutatóját. A mé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
