202861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1- és 4-szubsztituált-2,2'-bi-1H-imidazol-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202861 B 4 rést polarográf-elektróddal és egy oxigén-monitorral, S. May és munkatársai [J. Bioi. Giern., 256,2258 (1981)] módszerével végeztük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek inhibitor aktivitása az I. táblázatban látható. I. táblázat DBH inhibitor aktivitás Vegyület IC»* l-(3-tienil-metd)-2,2’-bi-lH-imidazd 29,0 M +/-6.0 M 4-(3-tienil-metil)-2,2’-bi- 1H-imidazol 8,8 M +/-1,8 M 1 -(2-tienil-metil)-2,2' -bi-1H-imidazol 65,5 M +/-43 M * = Az a koncentráció, melynél a reakció inhibeálása 50%-os. Tehát ezen és más, a DBH inhibitorok értékelésére szokásosan alkalmazott laboratóriumi eljárásokkal, a hagyományos toxicitás-vizsgálatokkal és az emlősökben kifejtett vérnyomáscsökkentő hatás meghatározására szolgáló farmakológiai vizsgálatokkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő szerként hatásos dózisa könnyen meghatározható. Számottevő vérnyomáscsökkentő hatás általában körülbelül 5-10 mgAesttömeg-kg napi dózissal érhető el. Természetesen a pontos kezdeti és napi dózis függ a magas vérnyomás jellegétől és súlyosságától, amit a kezelő orvos határoz meg. Gyógyszerkészítmények alakjában a találmány szerinti eljárással dóállított vegyületeket valamely alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal elkeverve adjuk be a betegnek. E készítményei;: lehetnek például tabletták, kapszulák, végbélkúpok vagy folyékony alakúak, például kenőcsök, emulziók vagy injektálható folyadékok. A gyógyszerkészítményekben olyan anyagokat kell alkalmazni, melyek a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba, mint például víz, zselatin, laktóz, keményítők, magnézi um-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkohol, mézgák, poli(alkilén-glikolok), vazelin stb. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 1- és 4-szubsztituált-2(2’-bi-1 H-imidazol-származékok, ahol X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkox Csoporttal szubsztituált feni le söpört vagy tienil-csoport, valamint gyógy ászatilag elfogadható savaddfciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, a-bróm vagy a-klór-metilezett, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, monoaromás, X-CHj-Br vagy X-CHr-Cl képletű vegyületet, ahol X jelentése a fenti, valamely oldószerben, például etanolban, valamely bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében visszafolyatási reakció körülmények közön 2,2’-bi-1 H-imidazollal reagál tatunk, majd kívánt esetben az 1-szubsztituált és a 4-szubsztituált terméket kromatográfiás módszerrel elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyidet előállítására, ahol az X-CHy- csoport a biimidazol 1-es pozíciójában hdyezkedik el, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk, majd az 1-szubsztituált terméket kromatográfiás módiszenei elkülönítjük. 3. Az 1. igénypont szerinti djárás olyan (I) általános képletű vegyidet előállítására, ahol az X-CHj- csoport a biimidazol 4-es pozíciójában hdyezkedik el, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk, majd a 2-szubsztituált terméket kromatográfiás módszerrel elkülönítjük. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X jelentése 2-tienio-csöpört, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyidet dőádítására, ahol X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsöpört, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilc söpört, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(4-metoxi-fenil)-metil-2,2’-bi-1 H-imidazol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2,2’ -bi-1 H-imidazolt alkalmazunk. 8. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot, ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszeriparban szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3
