202858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-benzo-[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofén-származékok előállítására
5 HU 202 858 B 6 5. példa (a 2. példában leírt eljárást követjük) [2-Bróm-10-metoxi-[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofen-4- -ilidén]ecetsav-etil-észter előállítása Ha az elkülönített izomereket Merck DC lemezen - 0,25 mm vastagságú szilikagél 60 rétegen - futtatjuk, és a kifejlesztéshez diklór-metánt alkalmazunk, akkor a Z-izomer Rf értéke 0,45, az E-izomeré 0,43. 6. példa (a 3. példában leüt eljárást követjük) [2 Bróm-10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]ti ofen-4-ilidén]ecetsav előállítása AZ-izomer olvadáspontja 182-191 *C (bomlás közből). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és gyógyászati szempontból elfogadható észterei és sói (e vegyületeket rövidebben a következőkben „találmány szerinti hatóanyagokénak nevezzük) farmakológiai szempontból hatásosak, s így gyógyszerként való alkalmazásuk indokolt. Közelebbről a találmány szerinti hatóanyagok gyulladáscsökkentő hatásúak, s ez az alábbi vizsgálati módszerekkel igazolható: A) Az adjutáns artriüsz elleni hatás vizsgálata patkányon E vizsgálatot Pearson és Wood módszerével végezzük [Arthr. Rheum, 2, 440 (1959)]. A találmány szerinti hatóanyagok e vizsgálat során kifejlődött artritisszel szemben napi 5-30 mg/kg adagban hatásosak, b) Az E. coli által előidézett láz csökkentésének vizsgálata patkányon E vizsgálatot 130-180 g testtömegű hím Sprague- Dawley patkányokon végezzük. Vizsgálat előtt az állatokat éjszakán át éheztetjük, majd reggel végbélben teletermométer segítségével méljük a hőmérsékletüket. Ezután az állattárba szubkután úton 1 ml/150 testtömeg-g mennyiségben hevítéssel elölt E. coli baktériumok fiziológiás konyhasóoldattal készült szuszpenzióját (ÓD«» = 1,555) fecskendezzük be, majd 2 óra múlva testhőmérsékletüket ismét mérjük, és ezt tekintjük alaphőmérsékletnek. A befecskendezés után 6 órával a kísérleti állatoknak orális úton adagoljuk a vizsgálandó anyagot 0,5%-os tragakant-oldatban szuszpendálva; a kontrollállatoknak csak tragakant-oldatot adagolunk. Ezt követően két óra múlva az állatok hőmérsékletét ismét mérjük. Kiszámítjuk minden egyes patkány hőmérsékletemelkedését, és ezt a kontrollcsoport átlagos hőmérséklet-emelkedésének százalékában fejezzük ki (a kontrollcsoport átlagos hőmérséklete 1,5-2,0 "C-kal magasabb a normálisnál). Az ED» érték az a dózis, amelynek alkalmazásakor a rektális hőmérséklet emelkedése a kontrollcsoportban megfigyelt hőmérsékletemelkedés 50%-a, ezt regressziós analízissel értékeljük. E vizsgálat során a találmány szerinti hatóanyagok 15-60 mg/kg adagban hatásosak. Q Az artritisz-okozta fájdalom csillapításának vizsgálata patkányon E vizsgálatot 110-120 g tömegű hím OFA-patkányokon végezzük. Az állatokat 0,1 ml paraffinolajos Mycobacterium smegmatis szuszpenzióval kezeljük (0,6 mg Mycobact/0,1 ml olaj), amelyet az állatok farok tövébe fecskendezünk. A kezelés után 12 nappal az állatok hátsó talpain kifejezett ödéma figyelhető meg. A vizsgálandó anyag beadása előtt 30 perccel ellenőrző mérést végzünk úgy, hogy az állatok hátsó jobb vagy bal lábízületét befelé hajlítjuk mindaddig, amíg az állat vinynyogni nem kezd (e vizsgálathoz Statham-méiőfejet használunk). Azokat az állatokat, amelyek nem adnak hangot, a vizsgálatból kizárjuk. A vizsgálandó vegyületet orálisan adagoljuk, és a lábizület hajlítását a következő 1„ 3. és 5. órában megismételjük. Minden egyes patkány esetében feljegyezzük azt a hajlítási értéket, amelynek alkalmazásánál az állat hangot ad, minden egyes patkány esetében és minden egyes időpont esetében három egymást követő mérés átlagértékét vesszük alapul. Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyek esetében a hangjelzés küszöbértéke a kontrollállatok esetében mért érték kétszerese. A minden egyes időpontban Probit-módszerrel kiszámított EDM érték a vizsgálandó anyagnak az a dózisa, amelynek adagolása a kísérleti állatok 50%-át megvédi. E vizsgálat során a találmány szerinti hatóanyagok 3,2-100 mg/kg adagban hatásosak. Gyulladáscsökkentő hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti hatóanyagtár alkalmazása gyulladás kezelésére, például ízületi gyulladás (artritisz), valamint reumás megbetegedések - így az idült, súlyosbodó, sokízületi gyulladás (poliartritisz) - és más, idült gyulladásos állapotok kezelésére, amelyek esetében az artritisz kezelése indokolt Lázcsökkentő hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazása láz megszüntetésére vagy láz csökkentésére, például fertőző betegségek következtében fellépő láz csökkentésére vagy olyan kóros állapotok esetében, ahol kiegészítésként lázcsökkentő terápia alkalmazása indokolt. Fájdalomcsillapító hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazása fájdalomcsökkentő szerekként, különösen a gyulladásos megbetegedések következtében fellépő fájdalom enyhítésére. A találmány szerinti hatóanyagokat a szokásos úton, különösen enterálisan, főként orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - adagolhatjuk; alkalmazhatók azonban parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában is. A fenti terápiás célokra a kívánt adat természetesen az adagolás módjától, a kezelendő betegségtől (kóros állapottól), a kívánt terápiás eljárástól és az adott találmány szerinti hatóanyagtól függően változó; általában azonban a javasolt orális napi adag gyulladáscsökkentés és fájdalomcsillapítás céljára körülbelül 350 mg-tól körülbelül 1,0 g-ig, lázcsökkentés céljára körülbelül 0,4 gtól körülbelül 2,0 g-ig terjed. Ezt az adagot célszerűen vagy egyszerre, vagy napi 2-4 adagra elosztva, vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában adagoljuk. Az orális adagolás céljára alkalmas adagolási forma ennek megfelelően célszerűen 80 mg-tól 1,0 g-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, ha gyulladáscsökkentés vagy fájdalomcsillapítás céljára szánjuk; és körülbelül 100 mg-tól körülbelül 2,0 g hatóanyagot tartalmaz, ha iázcsökkentés céljára szánjuk. Az adagolási formák a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható, szilárd vagy folyékony hígítóvagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák. Különös nyomatékkai hangsúlyozzuk a fenti terápiás alkalmazásokkal kapcsolatban, hogy a találmány szerinti hatóanyagok meglepő módon lényegesen kevesebb mellékhatást - különösen lényegesen csekélyebb fckélykeltő hatást - mutatnak, mint más ismert nem-sztc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
