202855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 855 B 6 tál extraháljuk, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (az oszlopot 0,04-0,063 mm-es Meik-féle szilikagéllel töltjük; oldószer N-hexán/aceton 3 : 1 arányú elegye; nyomás: 0,4 kg/cm2; 100 ml térfogatú frakcióból az 55-65 frakciók tartalmazzák a hatóanyagot), így 1 g 3,4-acetoxi-metilén-dioxi-2^2’-dimetoxi-3’,4’-metilén-dioxi-l,r-bifeniI-6,6’-dikarbonsav-dimctil-észtert kapunk; hozam: 45,8%. összefoglalólag az alábbiakat állapíthatjuk meg: Az (V) képlett! vegyület előállításánál a 6-os helyzetbe magas hozammal, szelektíve távolítható el a halogénatom. Minthogy az (V) képlett! vegyület az előállítás során csapadékként válik le a reakcióclegyből, e vegyület egyszerű eljárással elkülöníthető és tisztítható. Az (I) általános képletű vegyületet a (II) képletű vegyület hidrolízisével és kívánt esetben metilezésével állíthatjuk elő. A hidrolízist szokásos módon végezzük, a hidrolízishez sósavat, kénsavat vagy ecetsavat alkalmazhatunk; a metilezést szintén szokásos módon végezzük, e művelethez dimetil-szulfátot, diazo-metánt vagy egyéb metilezőszert használhatunk. A reakció befejeződése után a kapott terméket ismert módon, így szűréssel és átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 7 g az 5. előállítás szerint kapott 3,4-acetoxi-metilén-dioxi-2,2 ’ -dimetoxi-3 ’ ,4 ’ -metilén-dioxi-1,1’ -bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észter és 40 ml, 80 térfogat%-os ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat nitrogén-atmoszférában hőkezcljük. A reakció befejeződése után az elegyet állni hagyjuk, a lecsapódó kristályokat szűrjük; így 5,2 g 3,4-dihidroxi-2,2’-dimetoxi-3’,4’-metilén-dioxi-l ,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk; hozam: 86,8%. Olvadáspont: 214-215 *C. Infravörös spektrum v cm-1: 3380, 2948, 1708, 1694, 1614, 1594, 1502, 1480, 1462, 1440, 1414, 1402, 1360, 1340, 1314, 1284, 1228,1208,1128,1090,1074,1044. Mágneses magrezonancia spektrum [8 ppm (CD3)2CO- ban] 8,19 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H) Tőmegspektrum: m/z (%) 406 (M+, 49), 374 (100), 315 (83) 2. példa 3,6 g 3,4-dihidroxi-2,2’-dimetoxi-3’,4’-mctilén-dioxi-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észter, 3,5 g vízmentes kálium-karbonát, 20 ml aceton és 2,0 ml dimetil-szulfát elegyét szobahőmérsékleten 15 óra hoszszat kevcrtetjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízhez öntjük, etil-acetátlal extraháljuk; az oldószer eltávolítása után a maradékot metanolból átkristályosítjuk; így 3,6 g 2,2\3,4-tetrametoxi-3’,4’-metilén-dioxi-l,l’-bifenil-6,6-dikarbonsav-dimctil-észtert kapunk; hozam: 96%. Olvadáspont: 109-110 *C. Infravörös abszorbciós spektrum v cm1: 2984, 2944, 1726, 1614, 1594, 1502, 1476, 1446, 1434, 1418, 1392, 1364, 1336, 1282, 1250, 1228, 1214, 1196, 1164, 1140, 1104, 1084, 1054, 1034, 1000 Mágneses magrezonancia spektrum [8 ppm CDCl3-ban] 7,37 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,59 (s, 3H). Tőmegspektrum: m/z (%) 434 (M+, 100), 223 (60) 3. példa 1,75 g 2. példa szerint kapott 3,3’,3,4-tetrametoxi-3 ’ ,4’ -metilén-dioxi-1,1 ’-bifenil-6,6’ -dikarbonsav-dimetil-észtert 20 ml metanolban oldunk, az oldathoz 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk; az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, a kicsapódó kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, metanolból átkristályosítjuk; így 1,3 g 2,2’3,3-tetrametoxi-3\4,-metilén-dioxi-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsavat kapunk; hozam: 81%. Olvadáspont: 243-243,5 *C. Infravörös abszorbciós spektrum v ^ cm1: 3700, 2300 (br), 1692, 1614, 1594, 1566, 1500, 1478, 1464, 1414, 1388, 1364, 1334, 1280, 1228, 1200,1180,1140,1110,1086,1036. Mágneses magrezonancia spektrum [8 ppm (CD3)2CO- ban]: 7,29 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,14 (1H), 6,12 (1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (s, 3H). Tőmegspektrum: m/z (%) 406 (M\ 100), 209 (44) A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a májbetegségek gyógyítására alkalmasak; a májra kifejtett kedvező hatást az alábbi kísérletekkel ellenőrizzük. Hatásvizsgálatok A vizsgálatokhoz SD törzshöz tartozó 7 hetes hím patkányokat alkalmaztunk, 10-10 állatot véve egy-egy csoportba; a kísérletetek előtt az állatokat 24 órán át éheztetjük. Az 1-3. példák szerint előállított vegyületeket 100 mg/kg dózisban adjuk be az állatoknak intraperitoneálisan; a vizsgálati vegyületeket 1%-os, Tween 80-nak fiziológiás sóoldattal készült oldatában szuszpendáljuk és adjuk be az állatoknak. 30 perc eltelte után 4 mg/kg, 25% széntetraklorid/olívaolaj elegyet adunk orálisan az állatoknak. 24 óra eltelte után az állatok vérét levesszük, a májat extraháljuk. A kontrollcsoporthoz tartozó állatokat fentiek szerint kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy ezeknek nem adunk 1-3. példák szerinti vizsgálati vegyületet. Az állatok sGPT értékét vizsgálva (szérum glutamin-piruvin-transzamináz) azt tapasztaltuk, hogy az állatok kontrollcsoportjánál az sGPT értéke 6690 ± 679 volt; azok az állatcsoportok, amelyeknek az 1., 2. és 3. példa szerinti vegyületeket adagoltuk 1136 ± 242,713 ± 109 és 1648 ± 300 sGPT értéket mutattak. Fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a májbetegségekre kedvező hatást fejtenek ki. Az 1-3. példák szerinti vegyületeket ddY rendszerű egereknek (10 egér egy csoportban dózisonként) adagolva orálisan, azt tapasztaltuk, hogy 1000 mg/kg dózis értékig nem volt állatpusztulás észlelhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
