202855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 202 855 B 8 Fentiekre tekintettel úgy véljük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek napi célszerű dózis értéke májbetegségek kezelésénél, orális adagolás esetében felnőtteknél: 10-100 mg; továbbá 0,1- 30 mg nem orális beadás esetén; a beadandó dózist célszerűen egy napra elosztva több részletben adjuk be. A 4. példa szerint előállított vegyület is kedvező hatást fejt ki, mint azt az alábbi vizsgálat mutatja. 1. referenciavizsgálat A vizsgálatokhoz 7 hetes SD törzshöz tartozó hím patkányokat alkalmazunk 24 óra éheztetés után; 10-10 állatot véve egy-egy vizsgálati csoportba. A 4. példa szerint előállított vegyületet 1 %-os Tween 80-nak fiziológiás sóoldattal készült oldatával szuszpendáljuk, az állatoknak 100 mg/kg dózist adunk be intraperitoneálisan. 30 perc eltelte után 4 mg/kg 25% széntetraklorid/olívaolaj elegyet adunk be orálisan az állatoknak. 24 óra eltelte után az állatok vérét levesszük, a májat extraháljuk. A kontroll állatokat fentiek szerint kezeljük azzal az eltéréssel, hogy ezek nem kapnak a 4. példa szerinti vegyületből. A kontrollcsoport sGPT értéke 2040,56 ± 310,17 volt; az a csoport, amely 100 mg/kg 4. példaszerinti vegyületet kapott, 314 ± 45,79 értéket mutatott. 2. referenciavizsgálat 7 hetes SD törzshöz tartozó hím patkányokat alkalmazunk a vizsgálatokhoz 24 órás éheztetés után, 10-10 állatot véve egy-egy csoportba. A4, példa szerint előállított vegyületet 1%-os vizes Tween 80 oldatban szuszpendáljuk, majd az állatoknak ebből 100 mg/kg dózist adunk be intraperitoneálisan. 30 perc eltelte után 2 ml/kg, 25%-os széntetraklorid/olívaolaj elegyet adunk orálisan az állatoknak. 24 óra után levesszük az állatok vérét és meghatározzuk az sGOT (szérum-glutamin-oxalo-ecetsav-transzamináz) és az sGPT értékét. Az eredményeket az 1. táblázat foglalja össze. 1. táblázat Vizsgálati anyag sGOT érték sGPT érték kezeletlen kontrollcsoport 67,2 ± 3,3 11,4 ± 0,8 kontrollcsoport 7704,4 ±1281,3 981,4± 158,5 4. példa szerinti vegyület beadása után 4278,81 1483,6 572,01 190,7 Az 1. táblázat eredményei igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület a máj megbetegedését kedvezően befolyásolja. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, így készíthetünk folyékony vagy por alakú készítményeket, granulátumot, tablettát, drazsét, enteroszolvens bevonattal ellátott tablettát, kapszulákat; oldószerként, adjuvánsként, segédanyagként a gyógyászati készítmények előállításánál általában alkalmazott ismert anyagok szerepelhetnek. A készítményekhez egyéb hatóanyagokat is elegyíthetünk. Az orális készítmények közül megemlítjük a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, porokat és granulátumot; vivőanyagként célszerűen például keményítőt, laktózt, finomított cukrot, mannitot, karboxi-metil-cellulózt használhatunk. Csúsztatószerként alkalmazhatunk magnézium- - sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, talkumot, kötőanyagként szerepelhet dextrin, kristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, gumi-arábikum, kukorica keményítő, zselatin, szétesést elősegítő anyagként használhatunk nátrium-cellulóz-glukonátot, kálium-cellulóz-glukonátot, kálium-keményítőt vagy karboxi-metil-cellulózt; a gördülékenységet fokozó szerként alkalmazható lágy vízmentes szilícium-dioxid. A gyógyászati készítményeket előállíthatjuk szuszpenzió, emulzió, szirup vagy elixir formájában is. E készítményekhez használhatunk íz- vagy szagjavító anyagot, továbbá színezőanyagot Az injekció előállításánál hígítószerként alkalmazhatunk desztillált vizet fiziológiás konyhasó-oldatot, vizes dextróz oldatot növényi olajat, propilén-glikolt, vagy polietilén-glikolL Segédanyagként szerepelhet például az izotoniát biztosító anyag, konzerválószer, antiszeptikum vagy analgetikum. Célszerűen az injekció készítéséhez steril injekciós oldatot használunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű bifenil-származékok előállítására - a képletben RI és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 jelentése metilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, a) (II) képletű vegyületet savas körülmények között hidrolizálunk, majd kívánt esetben i) az Rí helyében metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására - a képletben R2 jelentése metilcsoport -a kapott (I) általános képletű vegyületet metilezzük, és/vagy ii) az R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése metilcsoport, R, jelentése a tárgyi kikben megadott - lúgos körülmények között hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet (VI) képletű vegyületből ólom-tetraacetáttal való reakció útján állítottunk elő. 3. Eljárás májbetegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képlet R! és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
