202854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 202 854 B 10 fejeződése után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk. A kapott olajos terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 966 mg 2-etoxi-2\3’-(metilén-dioxi)-3,4,4’-trimetoxi-1,1 ’-bifenil-ő.ó’-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, a hozam 74,5%. Olvadáspont 94-94 *C; Infravörös abszorpciós spektrum v cm-1: 1720, 1642,1598,1486,1464,1432,1414,1384,1350,1322, 1270,1246,1192,1174,1124,1102,1046; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm, CDClj-ban); 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,80 (q, d, J = 7,08,2,69 Hz, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 5,95, 5,97 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,38 (s, 1H); Tömegspektrum m/z (%): 448 (100, M*. 434 (10), 418 (12), 389 (18), 388 (45), 373 (13), 357 (12), 329 (10), 237 (65), 205 (14). 8. példa 35 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 1,72 g 2,3- -(oxo-metilén-dioxi)-2 ’ ,3 ’-(metilén-dioxi)-4,4 ’ -dimetoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetií-észtert, és az oldathoz 100 ml etanolt, 2,76 g kálium-karbonátot, és 2,52 g dimetil-szulfátot adunk, majd a reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet extraháljuk és szárítjuk. A kapott olajos terméket gyors oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélcn (Merk 60) tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és n-hexán 3 : 2 térfogatarányú elegyével végezzük, a nyomás 4,9.104 Pa 1,16 g 2’,3’-(metilén-dioxi)-2,3,4,4’-tetrametoxi-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, a hozam 73%. Olvadáspont 95,0-96,0 ‘C; Infravörös abszorpciós spektrum v£Jj&, cm-1: 1712, 1642,1596,1486,1462,1428,1398,1370,1334,1320, 1300,1244,1192,1178,1126,1102,1044; Proton magmágneses rezonancia spektrum (5 ppm, CDCl3-ban): 0,99 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,94 (s,6H), 3,98 (s, 3H),4,04 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 5,96, 5,99 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,39 (s, 1H); Tömegspektrum m/z (%): 462 (100, NT), 345 (14), 344 (11), 329 (10), 237 (16), 209 (30). 9. példa (4. reakcióvázlat) 60 ml n-propanolban és 20 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 980 mg 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2’,3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert, és az oldathoz 1,57 g kálium-karbonátot és 1,75 g dietil-szulfátot adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk. A kapott olajos terméket gyors oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen (Merk 60) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük, a túlnyomás 4,9.10* Pa. 645 mg 2-etoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-6-(propoxi-karbonil)-3,4,4’-trimetoxi-l ,1 ’-bifenil-6’-karbonsav-melil-észtert kapunk, a hozam 60%. Olvadáspont: 74,5-76 *C; Infravörös abszorpciós spektrum v cm'1: 1720, 1642,1598,1486,1464,1428,1414,1386,1350,1336, 1320,1268,1244,1192,1176,1102,1042; Proton magmágneses rezonancia spektrum (S ppm, CDClj-ban): 0,75 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,80 (q, d, J = 7,08, 1,95 Hz, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,92-3,97 (2H), 5,95, 5,97 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (s, 1H); Tömegspektrum m/z (%): 476 (100, M*), 462 (12), 389 (19), 388 (43), 373 (12), 575 (15), 329 (17), 265 (17), 224 (11), 223 (90). 10. példa (5. reakcióvázlat) 45 ml n-propanol és 15 ml dimetil-szulfoxid elegyében feloldunk 748 mg 3. példa szerint előállított 2,3- -(oxo-metilén-dioxi)-2’,3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi- l,r-bifenil^5,6’-dikarbonsav-dimetií-észtert, és 1,19 g kálium-karbonátot és 1,33 g dietil-szulfátot adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 2 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, majd a kapott olajos terméket gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merk 60) tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük 4,9.10* Pa nyomáson. 495 mg 2-etoxi-2’,3’-(nrietilén-dioxi)-3,4,4’-trimctoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dipropil-észtert kapunk, a hozam 57%. Olvadáspont: 41-42 *C; Infravörös abszorpciós spektrum v“, cm1: 1714, 1642,15%, 1486,1464,1428,1414,1390,1350,1320, 1242,1178,1102,1042; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm, CDCl3-ban): 0,74 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 133-1,49 (m, 4H); 3,80 (q, d, J = 7,08, 1,71 Hz, 2H), 3,% (t, J = 6,38 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,83 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,94, 5,97 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,39 (s, 1H); Tömegspektrum m/z (%): 504 (89, M+), 490 (14), 417 (13), 416 (32), 359 (11), 357 (15), 331 (12), 330 (11), 329 (18), 315 (11), 365 (22), 224 (12), 223 (100). Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és R3 és R* jelentése hidrogénatom, az olyan (I) általános képletű vegyületek lúgos hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyek képletében Rí, R3 és R» jelentése rövidszénláncú alkilcsoport A lúgos hidrolízist a szokásos módon végezhetjük. Bázisként például kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. A bifenil-származékok lúgos hidrolízisét az alábbi példákkal szemléltetjük. 11. példa 50 ml dioxánban feloldunk 1,3 g 2. példa szerint előállított 2 ’ ,3 ’-(melilén-dioxi)-2,3,4,4 ’-tetrametoxi-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert, és 10 mg 5%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 éjszakán keresztül 70 ‘C-on keverjük. A reakcióelegy pH-értékét 3n sósavoldattal 1-re állítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
