202854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 202 854 B 12 a kivált kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etanolból átkristályosítjuk. 1,12 g 2’3’-(metilén-dioxi)-2,3,4,4,-tetrametoxi-l,r-bifenil-6,6’-dikait)onsavat kapunk, a hozam 92%. Olvadáspont 257,7-259 *C; Infravörös abszoprciós spektrum v“r., cnr1: 3000- 2500,1690,1638,1594,1492,1454,1422,1392,1324, 1270,1234,1196,1156,1130,1104,1038,984,928; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm, CDClj-ban): 3,16 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,99,6,00 (AB, J = 1,47 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (s,lH); FD-tömegspektrum m/z (%): 434 (M+). 12. példa 4 ml dioxánban feloldunk 49 mg 2,3-dietoxi-4,4’-dimetoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dietil-észtert, amelyet a 6. példa szerint állítunk elő, és az oldathoz 1 ml 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 70 'C-on, 1 éjszakán keresztül keverjük. Az elegy pH értékét 3n sósavoldattal 2-re állítjuk, majd a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, és az extraktumból az oldószert eltávolítjuk. 38 mg 2,3-dietoxi-4,4’-dimetoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-l,r-bifenil-6,6’-dikaibonsavat kapunk, a hozam 88%. Olvadáspont 262-263 'C; Infravörös abszorpciós spektrum v^'., cm'1: 2750- 2500,1696,1640,1598,1486,1464,1438,1414,1384, 1328,1278,1252,1196,1160,1128,1102,1038; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm, CDClj-ban): 0,98 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H),4,15 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 5,94,5,98 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,42 (s,lH), 7,45 (s,lH); FD-tömegspektrum m/z (%): 434 (M+). IS. példa 4 ml dioxánban feloldunk48 mg2-etoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-6-(propoxi-karbonil)-3,4,4’-trimetoxi-1,1*-bifenil-6’-karbonsav-metil-észtert, amelyet a 9. példa szerint állítunk elő, és az oldathoz 1 ml 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 70 *C-on, 1 éjszakán keresztül keverjük, majd a pH-értéket 3 n sósavoldattal 1-re állítjuk, és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert eltávolítjuk. 36 mg 2-etoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-3,4,4,-trimetoxi-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsavat kapunk, a hozam 86%. Olvadáspont 236-237 *C; Infravörös abszorpciós spektrum v£2T, cnr1: 2700-2400,1694,1642,1600,1486,1462,1414,1384,1322, 1284,1322,1284,1260,1196,1180,1158,1130,1102; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm, CDClj-ban): 0,97 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,7-4,0 (m, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 5,94,5,98 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,41 (s,lH), 7,44 (s, 1H); FD-tömegspektrum m/z (%): 420 (M*). A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglalhatjuk össze. (1) A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek májbetegségeket enyhítő hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében májbetegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. (2) Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással magas hozammal nyerhetjük és átkristályosítással tisztíthatjuk, és a találmány szerinti eljárás - tekintettel annak egyszerűségére - ipari megvalósításra alkalmas. (3) A találmány szerinti eljárással csak egy metilén-dioxi-csoportot hasítunk le szelektíven, magas hozammal. (4) A találmány szerinti eljárással szelektív észter-kicseréíődési reakciót hajthatunk végre. (5) Az (I) általános képletű vegyület 2-es helyzetében kívánt alkilcsoportot vihetünk be, megfelelő alkilezőszer segítségével. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek májbetegségeket enyhítő hatását az alábbi kísérletekkel bizonyítjuk. 1. kísérlet A kísérletet 7 hetes, 24 órán keresztül éheztetett hím SD-törzsbe tartozó patkányokkal végezzük, csoportonként 10 állatot vizsgálunk. Az 1-3. és 5-10. példák szerint előállított vegyületeket 1% Tween 80-at tartalmazó fiziológiás sóoldatban szuszpendáljuk, és 30 vagy 100 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagoljuk. 30 perc múlva a patkányoknak orálisan 4 mg/kg dózisban 25% szén-tetrakloridot tartalmazó olívaolajat adunk. 24 óra múlva a vért összegyűjtjük, és a májat extraháljuk. A kontrollcsoportot a fentiek szerint kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy nem adunk az állatoknak intraperitoneálisan 1-3. és 5-10. példa szerint előállított vegyületet. A kísérlet eredményeként azt találtuk, hogy míg a kontrollcsoportban a szérum glutamát-piruvát-transzamináz (sGPT) érték 6690 ± 979, a 30 mg/kg 1. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 3373 ± 772; a 100 mg/kg 1. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 2620 ± 340; a 30 mg/kg 2. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 2030 ± 295; a 100 mg/kg 2. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 1675 ± 357; a 30 mg/kg 3. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 2845 ± 340; és a 100 mg/kg 3. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 1220 ± 540. Az 5-10. példa szerint előállított vegyületekkel 100 mg/kg dózisban kezelt állatok esetén kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Vizsgált vegyület sGPT-érték (egység/1) Normál 17,4 ± 0,9 Kontroll 1082,2 ±185,6 5. példa szerinti vegyület 372,0 ± 35,6 6. példa szerinti vegyület 154,7 ± 323 7. példa szerinti vegyület 345,7 ± 47,4 8. példa szerinti vegyület 260,2 ± 423 9. példa szerinti vegyület 477,0 ± 58,8 10. példa szerinti vegyület 303,1 ± 73,8 A fenti eredményekből megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
