202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 202 853 B 12 ban eltávolítjuk, a maradékot éterben feloldjuk, majd 1 N nátrium-hidroxiddal és 1 N sósavval mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 1 kg szilikagélen éter/hcxán (1:4) eleggyel kromatografáljuk. Sorrendben a következő termékeket kapjuk: N-t-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-5-metoxi-2H-benzo[b]-tiopirán-3-amin és N-t-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-7-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin. 10 g N-t-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin 30 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 1 óra hosszat szobahőfokon tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot IN nátrium-hidroxiddal kezeljük és a terméket éterrel extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatva 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amint kapunk olajos anyag formájában. Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: B) 3,4-dihidro-N,N-dimetil-8-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 200-204 ‘C. C) 3,4-dihidro-NJ4-dipropil-8-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 171— 174 *C. D) 3,4-dihidro-N,N-dipropil-6-fluor-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 199-201,5 °C. E) 3,4-dihidro-N,N-dipropil-8-fluor-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 208-211 °C. 2. példa A) 2,9 ml difenil-foszfin és 7,4 ml 2,2 M n-butillítium 17 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 2,5 g N,N-dipropil-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiopirán-3-amint adunk. 2 óra hosszat melegítjük az elegyet visszafolyató hűtő alatt, majd semlegesítjük, éterrel hígítjuk, végül vízzel mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig éterben feloldjuk, majd etanolos sósavval való megsavanyítás után 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-hidroxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 223- 226 ’C. Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: B) 3,4-dihidro-N,N-dipropil-6-hidroxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 145— 150’C. C) 3,4-dihidro-N,N-dipropil-7-hidroxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin hidroklorid, olvadáspontja 202-205 “C. D) 3,4-dihidro-N,N-dipropil-8-hidroxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-benzoát, olvadáspontja 144- 1465 *C. E) 3,4-dihidro-N,N-dipropil-7-propil-8-hidroxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-fumarát, olvadáspontja 94- 96 ’C. 3 3. példa A) 1,0 g 3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiopirán-3-on [J. Org. Chem. 34,1566 (1969)], 2 ml N,N-dipropil-amin, 25 ml toluol és 0,1 ml trifluor-ecetsav keverékét egy Dean-Stark berendezésben 16 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 1 g nátrium-ciano-bórhidrid 20 ml etanolban és 4 ml ecetsavban készült oldatához adjuk. 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet 6 N sósavval hígítjuk, éterrel mossuk, 45%-os kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, végül éterrel újra extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradék éteres oldatához etanolos sósavat adva 3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]tiopirán-3- -amin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 147-150 °C. Hasonló módon eljárva, a következő vegyületeket állíthatjuk elő: B) 3,4-dihidro-N,N-dimetil-2H-benzo[b]tiopirán-3- -amin-hidroklorid, olvadáspontja 175-180 “C. C) 3,4-dihidro-8-metoxi-NJN-dipropil-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 171— 174,5 "C. A kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő: 28 g o-metoxi-benzoltiol és 50 g 45%-os kálium-hidroxid 70 ml dimetil-szulfoxidban készült keverékéhez 33 g a-(bróm-etil)-akrilsav 30 ml dimetil-szulfoxidban készült keverékét adjuk, miközben a hőmérsékletet 50- 60 °C-on tartjuk. 1 óra múlva a reakcióelegyet híg sósavba öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes nátrium-hidrogénkarbonátos extráklum megsavanyítása után a-(o-metoxi-fenil-tiometil)-akril-savat kapunk, olvadáspontja: 101-104 *C. 22,5 g a-(o-metoxi-fenil-tiometil)-akrilsav, 2,53 g trimetil-amin és 200 ml o-diklórbenzol keverékét 12 óra hosszat 195 *C-on melegítjük. Éterrel való hígítás után a termékeket nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A bázisos extraktum megsavanyításával 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiopirán-3-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 223-226 "C. 10 g 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiopirán-3- -karbonsav 200 ml metilén-kloridban készült oldatához 6,2 g N-klór-szukcinimidet adunk, részletekben. 10 perc után 60 g szilikagélt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, 40 g szilikagélen átszűrjük éter/metilén-klorid 1 : 1 arányú clegyével eluálva. Az oldószert 100 ml-re koncentráljuk, majd 5 ml trietil-amint és 5 g etil-klór-formiátot adunk hozzá. Bekoncentrálás után a maradékhoz 5 g nátrium-azid 60 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük. Vízzel való hígítás után a terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk: ezután 150 ml 10%-os vizes kénsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot híg nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Metanolból való átkristályosítás után 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b] tiopirán-3-amint kapunk, melynek olvadáspontja 60 ’C. D) 3,4-dihidro-5-mctoxi-N,N-dipropil-2H-[ 1 ]-benzotiopirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 219-221 *C. A 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-on kiindulási anyagot a fentiek szerint eljárva előállíthatjuk 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-karbonsavból (1. példa). 4. példa A) 220 mg 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-hidroxi-2H-benzo[b]tiopirán 2 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához 100 mg 50%-os nátrium-hidridet és 150‘mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
