202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 202 853 B 14 ctil-jodidot adunk. 1 órán át 50 ’C-on tartjuk az elegyet, ezután vízzel meghígítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etanolos sósavval megsavanyítjuk. Éterrel való hígítás után 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-etoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 168-174 *C. Hasonló módon előállíthatjuk még a következő vegyületeket is: B) 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-propiloxi-2H-bcnzo[b]tiopirán-3-amin hidroklorid, olvadáspontja 156— 161 “C. C) 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-benziloxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin hidroklorid, olvadáspontja 135— 138 'C. J. példa A) 500 g 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin és 361 mg ecetsavanhidrid 10 ml metilén-kloridban készült keverékét 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott 3,4-dihidro-N-acetil-5-metoxi-2H-benzo[b]pirán-3-amint 10 ml 1N diborán-tetrahidrofurán elegyben oldjuk. 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ezután a reakcióelegyet 6 N sósavba öntjük, éterrel mossuk, 45%-os kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel újra extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Etanolos sósavval való megsavanyítás után 3,4-dihidro-N-etil-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3- -amin hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 222-224 *C. B) Hasonló módon eljárva állítjuk elő a 3,4-dihidro-N-etil-5-metioxi-7-metil-2H-benzo[b]tiopirán-3- -amin-hidrokloridot, melynek olvadáspontja 250-252 "C. 6. példa 5 g 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b|tiopirán-3-on (J. Chem. Soc. 1948, 1610), és 4 g vízmentes dimetil-amin 50 ml toluolban készült oldatát 4 A-ös molekulaszűrővel keverjük 2 óra hosszat A reakcióelegyet megszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 3,2 g nátrium-ciano-bórhidrid 50 ml etanolban és 10 ml ecetsavban készült oldatát adjuk. 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet ezután 3 N sósavba öntjük és éterrel mossuk. A vizes fázis meglúgosítása és éteres extrakciója után a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot olyan lítium-difenil-foszfid oldathoz adjuk, amelyet4,9 g difenil-foszfin, 19 ml 1,3 M hexános butil-lítium és 70 ml száraz tetrahidrofurán összekeverésével állítunk elő, majd az elegyet 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt Ezután a reakcióelegyet 2 N sósavba öntjük és éterrel mossuk. A vizes fázist nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd a terméket éterrel extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etanolban feloldjuk: 5,4 N etanolos sósavval való megsavanyítás és hűtés után 8-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dimetil-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 172-173 °C. 7. példa 4,0 g 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-3-on (J. Chem. Soc. 1948 1610), 6 ml dipropilamin, 0,2 ml trifluor-ecetsav és 30 ml toluol keverékét 1,5 óra hosszat melegítjük egy Dean-Stark berendezésben, visszafolyató hűtő alatt Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kevés etanolban feloldjuk. Ezt az elegyet 2 g nátrium-ciano-bórhidrid, 5 ml ecetsav és 25 ml etanol keverékéhez adjuk. 15 percen át, szobahőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet 3 N vizes sósavba öntjük és éterrel mossuk. A vizes fázist 50%-os vizes kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldatot 5,6 M etanolos sósavval megsavanyítjuk, majd étert és etil-acetátot adunk hozzá. Lehűtve kikristályosodik a 8-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amin hidroklorid, melynek olvadáspontja 150-152 *C. 8. példa 2,8 ml difcnil-foszfin 25 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 10 ml 1,6 M hexános butillítiumot adunk 0 'C-on. A kapott oldathoz 2,5 g 8-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amint adunk és a kapott keveréket 10 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt A reakcióelegyet vízre öntjük, éterrel és hexánnal hígítjuk és a terméket 3 N sósavval extraháljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etanolban feloldjuk. 5,6 M etanolos sósavval való megsavanyítás, valamint etil-acetáttal és éterrel való hígítás után az elegyet lehűtjük 0 "C-ra, ekkor kikristályosodik a 8-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropi!-2H-benzo[b]pirán-3- -amin-hidroklorid, melynek olvadáspontja 174-175 *C. 9. példa 6.4 g 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-3-on, 30 ml dipropil-amin, 0,5 ml trifluorecetsav és 200 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával Dean- Stark készülékben 3 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bekoncentráljuk és a maradékot hozzáadjuk egy oldathoz, mely 160 ml etanolban és 40 ml ecetsavban oldott 2 g nátrium-cianobórhidrid. 15 percig szobahőmérsékleten való állás után vákuumban az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 6n sósavban és éterrel mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és az ily módon kapott 5-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amint etanolos sósavval kezeljük, miáltal előállítjuk az 5-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-[l]-benzopirán-3-amin-hidrokloridot, melynek olvadáspontja 219-221 'C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 36.4 g 5-metoxi-2H-benzo[b]piran 300 ml acetonban és 100 ml vízben készült, erőteljesen kevert oldatához 29 g N-bróm-szukcinimidet adunk részletekben, 5 perc alatt. 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd vízzel hígítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres frakciót vízzel mossuk. Vízmentes magnézi um-szulfát felett szárítjuk és az oldó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
