202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 853 B 10 lásával. Hasonlóképpen, a kapott sókat is átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázisokká, például valamilyen erősebb bázis, így valamilyen fém- vagy ammónium-hidroxid, vagy bármilyen bázisos só, például egy alkáli-fém-hidroxid vagy karbonát, vagy valamilyen kationcserélő készítmény felhasználásával. Az ilyen sók, például a pikrálok felhasználhatók a kapott bázisok tisztítására is; a bázisokat átalakítjuk sókká. A szabad bázis formában lévő vegyületek és sóik közli szoros kapcsolat következtében, ha a bázisról beszélünk, a megfelelő só is melléje értendő, feltéve, ha az adott körülmények között ilyen só lehetséges vagy megfelelő. A találmány szerinti vegyületeket és sóikat megkaphatjuk hidrátjaik formájában is, ide értendők a kristályosításhoz használt oldószerektől függően keletkező szolvátok is. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászati lag alkalmazható savaddíciós sói, vagy az ezekből készült készítmények gyógyszerként, főként neurotrop hatású szerként való felhasználása, például a szerotonin receptor stimulációra érzékeny központi idegrendszeri rendellenességek, így a depresszió és a szorongás kezelésében. A találmány szerinti készítmények enterális, így orális vagy reklális, továbbá transzdermális és parenterális beadásra alkalmas formában alkalmasak emlősök betegségeinek, így például a szerotonin receptor stimulálásra érzékeny betegségnek, mint amilyen a depresszió és a szorongás kezelésére. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik hatékony mennyiségét tartalmazzák egyedül, vagy egy vagy több, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverve. Az (I) általános képletű hatóanyagok vagy gyógyászatilag aktív sóik hatásos mennyiségét a gyógyászatban szokásos, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal vagy segédanyagokkal keverve alakítjuk gyógyászati készítménnyé. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, előnyösen tabletták és zselatinkapszulák formájában készíthetjük ki, melyek a hatóanyag mellett a) hígítószcrcket, így laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint, b) lubrikánsokat, így szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, azok magnézium vagy kálciumsóit és/vagy polietilén-glikolt; tabletták esetén még c) kötőanyagokat is, így magnézium-alumínium szilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragantmézgát, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, és/vagy polivinil-pirrolidont; valamint kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőket, agart, alginsavat vagy azok nátriumsóját, vagy habzó keverékeket és/vagy e) abszorbenseket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és édesítőszereket tartalmaznak. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izolonikus oldatok vagy szuszpenziók, a kúpokat előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. A készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy adalékanyagokat, így konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő vagy emulgeálószerekct, oldódásgyorsítókat, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket adhatunk hozzájuk. A készítmények egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket ismert keverési, granulálási vagy bevonási módszerekkel állíthatjuk elő, s ezek körülbelül 0,1-75%, előnyösen körülbelül 1-50% hatóanyagot tartalmaznak. Transzdermális beadás céljára a készítmény valamely (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét és valamilyen hordozóanyagot tartalmaz. Előnyös hordozóanyagok lehetnek az abszorpcióra képes, gyógyászatilag alkalmazható oldószerek, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag felszívódását a beteg bőrén keresztül. A transzdermális megoldások általában valamilyen kötés formában készülnek, amely egy borító elemet, a vegyületet és adott esetben hordozókat, valamint a felszívódást szabályozó korlátozó anyagot tartalmazó tároló elemet, továbbá valamilyen eszközt tartalmaznak, ami a transzdermális eszköznek a bőrhöz való rögzítését szolgálja. Az alkalmazott hatóanyagdózis függ a kezelendő melegvérű állat (emlős) fajtájától, testsúlyától, korától, egyedi állapotától és a beadás formájától. Körülbelül 50-70 kg-os emlősök esetében körülbelül 15-200 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisokat alkalmazhatunk. Az alább következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. Ha nincs másról említés, a bepárlásokat csökkentett nyomáson végezzük, előnyösen körülbelül 2 - 103—1,33 • 104 Pa között Ha nincs más említés, az alkil-, például propil-csoport elnevezés n-alkil-, így n-propil-csoportra vonatkozik. 1. példa A) 4,6 g 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin, 12,9 g nátrium-karbonát-monohidiát és 21 ml n-propil-jodid keveréket 40 ml toluolban és 40 ml vízben keverés közben 3 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A szerves fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot éterben feloldjuk és etanolos sósavval megsavanyítva 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 219-221 "C. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 30,6 g m-metoxi-benzol-tiol, 54,4 g 45%-os kálium-hidroxid 100 ml dimetil-szulfoxidban készült lehűtött keverékéhez 25 ml dimetil-szulfoxidban oldott 36,0 g alfa(bróm-metil)-akrilsavat adunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 50-55 °C-on tarthassuk. 1 óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel mossuk. Megsavanyítás után a terméket éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk: az oldószert vákuumban eltávolítva alfa-(3-metoxi-benzol-tiometil)-akrilsavat kapunk. Ezt az anyagot 570 ml o-diklór-benzolban és 7,2 g trietil-aminban feloldjuk és 5 óra hosszat 200 'C-ra melegítjük. Hűtés után a terméket nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk és a terméket éterrel extraháljuk vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-karbonsav és 3,4-dihidro-7-mctoxi-2H- benzo[b]tiopirán-3-karbonsav keverékét kapjuk. Ezt a savkeveréket 500 ml t-butil-alkoholban feloldjuk és 17 g trielil-aminnal, valamint 36 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük. 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
