202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 202 853 B 8 tiokromán-3-on-származékokat előnyösen például a megfelelő rövidszénláncú alkil-éterek, benzil-éterek hasításával, célszerűen a metil-éter-származékok hasításával állíthatjuk elő. A hasítási reakciót az ilyen éterek hasításánál szokásosan használt reagensekkel, előnyösen lítium-difenil-foszfiddal reagáltatva, tetrahidrofuránban, visszafolyató hűtő alkalmazásával hajtjuk végre. Az aciloxi-csoportlal szubsztituált 3,4-dihidro-2H-(benzo[b]pirán-3-on és benzotiopirán)-3-on-származékokat a megfelelő hidroxil-csoporttal szubsztituált 3,4- -dihidro-2H-benzo[b]pirán-3-on és benzotiopirán-3-on-származékok acilezésével állíthatjuk elő, az acilezést ismert módon végezve. A (IV) általános képletű vegyületek körébe eső primer és szekunder 3-amino-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán és benzotiopirán-származékokat a (II) általános képletű intermedierekből ammóniával, valamilyen RiNH2 vagy R2NH2 általános képletű primer aminnal vagy előnyösen ezek valamilyen savaddíciós sójával reagáltatva állítjuk elő, valamilyen rcdukálószer, célszerűen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében. A primer 3-amino-3,4-dihidro-2H-benzo[b]piránokat és benzotiopiránokat - ilyenek például a (IV) általános képletű vegyületek a b) eljárásban - előállíthatjuk úgy is, hogy például valamilyen, adott esetben szubsztituált fenolt vagy fenil-tiolt a-(halogénezett-metil)-akrilsavval kondenzáltatunk, a kapott a-(fenoxi-metil-vagy fenil-tiometil)-akrilsavat magasabb hőmérsékleten ciklizáljuk, s így kapjuk meg a megfelelő, adott esetben szubsztituált 3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán- vagy benzotiopirán-3-karbonsavat. Ezt követően Curtius lebontással, például difenil-foszfonil-aziddal reagáltatva kapjuk meg a megfelelő, adott esetben szubsztituált 3,4-dihidro-3-amino-2H-benzo[b]pirán- vagy benzotiopirán-származékot Ac) eljárás (VI) általános képletű intermedierjeit úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált 3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán és benzotiopirán-3-ont valamely (III) általános képletű aminnal kezeljük dehidratáló körülmények között, például molekulaszűrők, bór-trifluorid-éterát vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, inert oldószerben, például toluolban vagy metilén-kloridban. A (VHI) általános képletű intermedierek előállításánál valamilyen, az Y helyén NHR! csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet egy R7-COOH általános képletű - ahol R7 jelentése a fentiekben megadott - karbonsavval acilezünk, valamilyen kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A karbonsav helyett vehetjük annak reakcióképes származékát, így például egy acil-halogenidet, mint amilyen az acil-ldorid, vagy egy vegyes anhidridet, például egy rövidszénláncú alkil-halogénezett-karbonátot, így ctil-klór-formiátot. Az acilezési reakciót előnyösen valamilyen bázisos katalizátor, így például piridin jelenlétében hajtjuk végre. A fent részletezett eljárások bármelyikével kapott vegyületek ismert módokon, vagy pedig az alábbiak szerint eljárva egymásba átalakíthatok. Az R3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakítása olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R3 helyén alkanoiloxi-csoport van, valamilyen megfelelő karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával végzett kondenzációval történhet, az irodalomból jól ismert acilezési (észterezési) módszerek szerint eljárva Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakítását az R3 helyén alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké, előnyösen kondenzációval hajthatjuk végre: a kondenzációs reakciót egy rövidszénláncú alkanol reaktív észterével hajthatjuk végre (például, egy halogeniddel, így valamilyen rövidszénláncú alkil-jodiddal), ekvivalens mennyiségű erős bázis, így nátrium-hidrid jelenlétében, valamilyen nem vizes oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban. Ami a fenti reakciókat illeti, a potenciálisan aktív csoportokat, mint amilyen a hidroxilcsoport vagy egyéb interferáló szubsztituensek célszerű megfelelően védeni. A védőcsoportok kialakítását ismert módon, a kívánt reakció előtt hajtjuk végre, majd kívánt esetben ezután eltávolítjuk azokat. A hidroxil-csoportokat észter formában, így például acil-származékok formájában védhetjük, ilyenek a rövidszénláncú alkanoil-, benziloxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-észterek. A hidroxil-csoportokat védhetjük éter-formában is, például mint 2-tetrahidropiranil- vagy benzil-éterek. A védett (I) általános képletű vegyületek vagy intermedierek esetében, ahol egy vagy több funkciós csoportot védünk, a védett funkciós csoportokat, így például a hidroxil-csoportokat önmagában ismert módon szabadíthatjuk fel, például szolvolízissel, főként savval történő hidrolízissel, vagy redukcióval, főként hidrogenolízissel. Az előbbi reakciókat ismert, standard módszerekkel, adott esetben hígítóanyagok - amelyek a reagensekre nézve inertek és oldószerül szolgálnak - katalizátorok, kondenzáló- vagy egyéb szerek jelenlétében és/vagy inert atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen a használt oldószer forráspontján, atmoszférikus vagy szuperatmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. A találmány oltalmi körébe tartozik minden eljárásváltozat, ahol egy, az eljárás akármelyik fázisában nyerhető intermedier terméket használunk kiindulási anyagként, majd végrehajtjuk a többi reakciólépést, vagy ahol az eljárást bármelyik fázisban megszakítjuk, vagy ahol a kiindulási anyagokat a reakció alkalmával állítjuk elő, vagy ahol a reakciópartnereket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában használjuk fel. Kívánt esetben az eljárásokat úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióképes funkciós csoportokat először megfelelően védjük. Előnyösen, azokat a kiindulási anyagokat használjuk a találmány szerinti eljárásokban, amelyek alkalmazásával az előzőekben előnyösként felsorolt vegyületekhez jutunk. A kiindulási anyagoktól és eljárásoktól függően az új vegyületek valamely lehtséges izomer formában, vagy izomer keverékek formájában lehetségesek, például keletkezhetnek tiszta geometriai izomerek (cisz vagy transz), tiszta optikai izomerek (antipódok), vagy optikai izomerek keverékei, vagyis racemátok, vagy geometriai izomerek keverékei. A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk szabad bázis vagy só formában egyaránt. A kapott bázisok bármelyikét átalakíthatjuk egy-egy megfelelő savaddíciós sóvá, előnyösen valamely gyógyászatiig alkalmazható sav, vagy anioncserélő készítmény felhaszná5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
