202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 202 853 B 20 Laktóz 207,0 g Módosított keményítő 80,0 g Magnézium-sztearát 3,0 g A készítményt a következőképpen állítjuk elő: A porokat egy 0,6 mm-es szitán préseljük át. Ezután a hatóanyagot egy megfelelő keverőbe helyezzük, és először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel homogénre keverjük, 2-es keménységű zselatin kapszulákat 300 mg fenti keverékkel megtöltünk. Hasonló kapszulákat állítunk elő ugyanilyen módon, a hatóanyagtartalom 5-100 mg. Az 1-13. példákban leírt eljárások során a végterméket az alábbi kitermeléssel állítottuk elő. Benzotiopiranon- vagy benzopiranon-vegyületeknek szekunder aminnal történő kondenzálása, majd nátrium-ciano-bórhidriddel való redukciója (3., 6., 7. és 9. példa, a) eljárás): 65-90%. 3-amino-benzotiopirán-vegyületeknek egy alkil-jodiddal való alkilezése (1. példa, b) eljárás): 90-97%. 3-amino-benzotiopirán- és -benzopirán-vegyületek benzolgyűrűjéről a metoxi-szubsztituens lehasítása difenil-foszfin és butillítium alkalmazásával (2., 8. és 10. példa, c) eljárás): 65-85%. 3-amino-benzotiopirán és benzopirán-vegyületek benzol-gyűrűjén a hidroxi szubsztituens átalakítása alkoxicsoporttá alkiljodiddal (4. és 11. példa, c) eljárás): 85- 95%. 3-amino-benzopirán-vegyületek benzolgyűrűjén lévő hidroxi szubsztituens acilezése egy sav-kloriddal (12. példa, c) eljárás): 92-98%. 3-amino-benzopirán-vegyületek enaminjainak redukciója nátrium-ciano-borhidriddel (13. példa, d) eljárás): 65-90%. 3-alkanoil-amino-benzotiopirán-vegyületek redukciója diboránnal (5. példa, e) eljárás): 90-95%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1-7 szénatomos alkil-csoport; R3 jelentése Z = kénatom jelentése esetén hidrogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benziloxi-csoport; vagy R3 jelentése Z = oxigénatom jelentése esetén hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 2-7 szénalomos alkanoiloxi-csoport, amelyek az 5-ös vagy 8-as helyen kapcsolódhatnak; R* jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Z, R3, - R4 jelentése az előzőekben megadott, X jelentése oxo-csoport; valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol R] és R2 jelentése az előzőekben megadott - kondenzálunk redukáló reakciókörülmények között, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z, R3i- R4 jelentése az előzőekben megadott, Y jelentése pedig -NHRi csoport, valamely (V) általános képletű vegyülettel, - ahol Rt és R2 jelentése az előzőekben megadott alkilezünk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Z, R, R2 jelentése a tárgyi kör szerinti R3 jelentése hidroxilcsoport, valamely CVI) általános képletű vegyületet, ahol Z, Rlt R2, R* jelentése az előzőekben megadott, és R3 jelentése éterezett hidroxil-csoport, hasítunk; és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R3 jelentése 2-7 szénatomos alkanoiloxi-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxil-csoport, acilezzük; vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Rj jelentése 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benziloxi-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R3 jelentése hidroxil-csoport, a megfelelő éterszármazékká alakítjuk, vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol Z, R[-R4 jelentése a fentiekben megadott és a szaggatott vonallal jelölt kötések egy kettős kötést jelentenek, amely a jelölt helyek bármelyikén elhelyezkedhet, redukálunk; e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R« jelentése hidrogénatom, Z, Ri-R, jelentése az előzőekben megadott, R7 jelentése pedig 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkil-csoport, redukálunk; és kívánt esetben a fenti eljárásokkal kapott (I) képletű szabad vegyületté alakítjuk sóvá, vagy a kapott sót átalakítjuk a szabad vegyületté, vagy más sóvá. (Elsőbbsége: 1986.09.02.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése oxigénatom, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986.09.02.) 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése kénatom, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése 1-7 szénatomos alkil-csoport R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benziloxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil-csoport, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Z, R3, R, jelentése az előzőekben megadott, X jelentése oxocsoport, valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol R, és R2 jelentése az előzőekben megadott - kondenzálunk redukáló reakciókörülmények között, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z, R3-R4 jelentése az előzőekben megadott, Y jelentése pedig -NHRi csoport, valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol R! és R2 jelentése az előzőekben megadott, alkilezünk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Z, R„ R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, R3 jelentése hidroxilcsoport, valamely (VI) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
